Forskare reder ut hur hjärnkemikalien dopamin är kopplad till schizofreni

Forskare reder ut hur hjärnkemikalien dopamin är kopplad till schizofreni

Forskare vid Lieber Institute for Brain Development (LIBD) tror att de har löst ett mysterium som har utmanat forskare i mer än 70 år: hur hjärnkemikalien dopamin är kopplad till schizofreni, den ofta förödande hjärnsjukdomen som kännetecknas av vanföreställningar, hallucinationer och andra former av psykoser.

Genom att studera uttrycket av gener i kaudatkärnan - en region av hjärnan som är associerad med känslomässigt beslutsfattande - fann forskarna fysiska bevis för att neuronala celler inte kan kontrollera dopaminnivåerna exakt, och de identifierade också den genetiska mekanismen som styr dopaminflödet. Deras resultat publicerades idag i tidskriften Nature Neuroscience.

Hittills har forskare inte kunnat dechiffrera om dopaminkopplingen var en orsaksfaktor eller bara ett sätt att behandla schizofreni. Vi har det första beviset på att dopamin är en orsaksfaktor vid schizofreni."

Daniel R. Weinberger, MD, verkställande direktör och chef för Lieber Institute och medförfattare till studien

Dopamin, en typ av signalsubstans, fungerar som en kemisk budbärare som skickar signaler mellan neuroner – nervceller i hjärnan – för att förändra deras aktivitet och beteende. Dopamin är belöningsneurotransmittorn som gör att människor kan känna njutning.

Enligt National Institute of Mental Health är schizofreni en av de 15 vanligaste orsakerna till funktionshinder i världen, med psykotiska symtom som hallucinationer, vanföreställningar och tankestörningar, samt minskat uttryck för känslor, minskad motivation att nå mål, svårigheter i sociala relationer, motorisk funktionsnedsättning och kognitiv funktionsnedsättning. Symtom börjar vanligtvis i slutet av tonåren eller tidig vuxen ålder, även om kognitiv funktionsnedsättning och ovanliga beteenden ibland uppträder i barndomen. Nuvarande behandlingar för schizofreni inkluderar antipsykotika, som behandlar symtomen på psykos men inte orsaken.

"En av de viktigaste biverkningarna av de mediciner som används för att behandla schizofreni är bristen på njutning och njutning", säger Dr Jennifer Erwin, forskare vid institutet och en av rapportens författare. "Om vi ​​kunde rikta in dopaminreceptorn specifikt med medicinering, skulle det teoretiskt kunna vara en ny behandlingsstrategi som inte skulle begränsa en patients lycka så mycket."

Forskare har i årtionden känt till att oregelbundna dopaminnivåer har ett visst samband med psykoser och är en kritisk faktor vid schizofreni, Alzheimers sjukdom och andra neuropsykiatriska störningar. Läkemedel som ökar dopamin i hjärnan, såsom amfetamin, är kända för att orsaka psykos. Läkemedel som behandlar psykos gör det genom att minska dopaminaktiviteten.

Dessa observationer har inspirerat generationer av forskare att försöka förstå om – och hur – en obalans av dopamin faktiskt är kopplad till schizofreni. Dopamin överför information i hjärnan genom att interagera med proteiner på ytan av hjärnceller som kallas dopaminreceptorer. Genom att studera dessa receptorer har forskare vid Lieber Institute funnit nya bevis som bekräftar att dopamin är en orsaksfaktor vid schizofreni.

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Utredarna undersökte hundratals hjärnprover som donerats till Lieber Institute från över 350 personer, några med schizofreni och andra utan psykiatrisk sjukdom. De valde att fokusera på kaudatkärnan, en del av hjärnan som är avgörande för att lära sig att göra komplexa idéer och beteenden mer automatiska och intuitiva, men också för att den har hjärnans rikaste tillgång på dopamin. De undersökte också en region av det mänskliga genomet som har kopplats till risken för schizofreni i stora internationella genetiska studier. Denna region innehåller generna för proteinreceptorerna som svarar på dopamin, vilket tyder på sambandet mellan dopamin och schizofreni. Men medan genetiska data på sin höjd antyder en roll för dopaminreceptorer med risk för schizofreni, är uppgifterna ofullständiga och identifierar inte vad förhållandet faktiskt är. Forskarna vid Lieber-institutet tog ett kritiskt tillvägagångssätt för att upptäcka mekanismerna som gör dopaminreceptorer till en riskfaktor.

Mekanismen finns specifikt i en undertyp av dopaminreceptor som kallas autoreceptorn, som ligger på den "manliga" sidan av kopplingen mellan neuroner, den presynaptiska terminalen. Denna autoreceptor reglerar hur mycket dopamin som frisätts från den presynaptiska neuronen. När autoreceptorerna är försämrade är flödet av dopamin i hjärnan dåligt kontrollerat och för mycket dopamin flödar för länge.

Forskarna fann att minskat uttryck av denna autoreceptor i hjärnan förklarar de genetiska bevisen för sjukdomsrisk. Detta överensstämmer med den rådande hypotesen att för mycket dopamin spelar en roll vid psykoser och är ett starkt bevis på att dopamin-schizofrenipusslet äntligen har lösts.

Den banbrytande neuroforskaren Dr. Sol Snyder hyllade studien som ett genombrott under decennier. Dr. Snyder är en framstående professor i neurovetenskap, farmakologi och psykiatri och grundare av Institutionen för neurovetenskap vid Johns Hopkins University School of Medicine som bär hans namn. Han var vetenskapsmannen som upptäckte att antipsykotika fungerar genom att minska hjärnans dopamin.

"Det finns många förvirrande data som tyder på relevansen av dopamin- och dopaminreceptorer vid schizofreni", säger Dr. Snyder, som inte var involverad i detta forskningsprojekt. "Det viktigaste dessa forskare har gjort är att samla in data som binder ihop allt och på ett övertygande sätt visar att dopaminsystemet är ur schizofreni och att detta är orsaken till sjukdomen."

"Kopplingen mellan dopamin och schizofreni har diskuterats i decennier", säger Dr. Snyder. "De brukade säga," Ja, det är intressant att spekulera om det, men det finns inga solida bevis. Men nu när vi har mycket mer exakta data kommer vi hela tiden tillbaka till samma historia. Du behöver inte kalla det en hypotes längre."

Källa:

Kära Institutet för hjärnutveckling

Hänvisning:

Benjamin, KJM, et al. (2022) Analys av transkriptomet av kaudatkärnan hos individer med schizofreni belyser effekten av antipsykotika och nya riskgener. Naturens neurovetenskap. doi.org/10.1038/s41593-022-01182-7.

.