حدد الباحثون جينًا جديدًا متورطًا في اضطراب التخزين الليزوزومي النادر

حدد الباحثون جينًا جديدًا متورطًا في اضطراب التخزين الليزوزومي النادر

يؤدي مرض نادر يسمى داء الشحميات المخاطية من النوع الثاني إلى تضخم القلب والبطن وتشوه العظام.

داء الشحميات المخاطية من النوع الثاني هو اضطراب تخزين الليزوزومي ويسبب وذمة في الأعضاء الداخلية وخلل التنسج الهيكلي. وغالباً ما يموت الأطفال المصابون بالمرض الوراثي قبل بلوغهم سن السابعة. الآن حدد الباحثون في جامعة ميشيغان جينًا جديدًا متورطًا في المرض: TMEM251، وهو ضروري للوظيفة الصحيحة للليزوسومات.

الليزوزومات هي عضيات موجودة في جميع خلايا الجسم - باستثناء خلايا الدم الحمراء - وهي مسؤولة عن امتصاص وإعادة تدوير النفايات التي تنتجها خلاياك. إذا لم يتمكن الليزوزوم من العمل بشكل صحيح، فلن يتمكن من إعادة تدوير هذه النفايات وبدلاً من ذلك يقوم ببساطة بتخزينها في العضية.

اكتشف الفريق، بقيادة مينغ لي، الأستاذ المساعد في علم الأحياء الجزيئي والخلوي والتنموي، أنه عندما يكون TMEM251 معيبًا، فإنه غير قادر على تشفير مسار الإنزيمات المطلوبة للوظيفة الصحيحة للجسيمات الحالة للتحرك داخل الليزوزوم. ونشرت الدراسة في مجلة Nature Communications.

تحتوي الليزوزومات على حوالي 50 إلى 60 إنزيمًا تعمل على هضم أجزاء الخلية البالية والنفايات من خارج الخلية. يقوم الليزوزوم أيضًا بإعادة تدوير هذه النفايات - البروتينات والأحماض النووية والكربوهيدرات والدهون - مرة أخرى إلى مواد قابلة للاستخدام. ومع ذلك، لكي تتحرك هذه الإنزيمات داخل الليزوزوم، فإنها تتطلب إشارة تسمى مسار التخليق الحيوي للمانوز 6 فوسفات، أو M6P.

إنه مثل طابع البريد. يجب أن تحتوي الإنزيمات على هذه الإشارة حتى تتمكن من الدخول إلى الليزوزوم. إذا لم يكن لديهم M6P، فلن يتمكنوا من الدخول إلى الليزوزوم. "ونتيجة لذلك، لا تزال هناك الليزوزومات، ولكن لن يكون أي منها فعالاً لأنه يفتقر إلى هذه الإنزيمات."

مينغ لي، أستاذ مساعد في علم الأحياء الجزيئي والخلوي والتنموي

يدرس مختبر لي الليزوزوم، وعلى وجه الخصوص، تكوين بروتينات غشاء الليزوزوم. يتمتع الليزوزوم بالقدرة على تنظيم بروتينات الغشاء الخاصة به عن طريق تحفيز انهيار هذه البروتينات من خلال عملية تسمى التواجد في كل مكان. تسمح هذه العملية للبروتينات بالانتقال من غشاء الليزوزوم إلى العضية وتكسيرها هناك. أراد الباحثون أيضًا فهم الجينات المسؤولة عن وظيفة الليزوزوم وما يحدث عندما تكون هذه الجينات معيبة.

وللقيام بذلك، استخدم الفريق شاشة كريسبر المعطلة التي قامت بشكل فردي بإيقاف تشغيل كل جين في الجينوم البشري على المستوى الخلوي. وتمكن الباحثون بعد ذلك من فحص ما يحدث في الليزوزوم استجابة لحذف كل جين. وعلى وجه التحديد، بحث الباحثون عن الجينات التي يمكن أن تكون مسؤولة عن انهيار الليزوزوم.

أسفرت التجربة عن TMEM251.

"ثم أصبح السؤال: لماذا يعد هذا الجين مهمًا جدًا لصحة الإنسان؟ ولماذا هو مهم جدًا لوظيفة الليزوزومات؟" قال لي.

واكتشفت المجموعة أن جين TMEM251 يشفر إنزيمًا ينشط M6P، وهو المسار الذي تتطلبه معظم الإنزيمات الهاضمة البالغ عددها 50 إلى 60 في الليزوزومات. وفي بحث الأدبيات، وجد الباحثون أيضًا ورقة بحثية عام 2021 تصف أعراضًا شبيهة بأعراض داء الشحميات المخاطية من النوع الثاني لدى البشر والتي ترجع إلى جين TMEM251 المعيب.

وقال لي: "لقد أجاب اكتشافنا على الآلية الجزيئية لهذا المرض البشري الجديد".

البروتين المشفر بواسطة جين TMEM251 مطلوب لتنشيط إنزيم آخر يسمى GNPT، الذي يحفز مسار M6P. وأظهر الباحثون أيضًا أن TMEM251 متمركز في جهاز جولجي، وهو الهيكل الذي يشكل الليزوزومات. وقال لي إن وجود الإنزيمين في جهاز جولجي يتناسب مع فكرة أن البروتينات يجب أن تعمل معًا لإضافة M6P إلى الإنزيمات الليزوزومية. أطلق الباحثون على TMEM251 اسم عامل الانقسام والنشاط GNPT (GCAF).

ثم قام الباحثون بفحص ما يمكن أن يحدث إذا قاموا بإيقاف جين TMEM251 في أسماك الزرد. ومن خلال مقارنة سمك الزرد من النوع البري مع سمك الزرد الذي تم تعطيل جين TMEM251 فيه، تمكن الباحثون من اكتشاف العيوب في بطن سمكة الزرد، وتطور الهيكل العظمي والغضاريف، والقلب.

وقال المؤلف المشارك شي يانغ إن الفريق يقترح أيضًا استراتيجية علاجية لمكافحة المرض لدى البشر. يعتمد العلاج، الذي لا يزال في مرحلة مبكرة للغاية، على ما يسمى "العلاج ببدائل الإنزيم". أظهر الباحثون أنه عندما قاموا بتسليم الإنزيم الذي يحتوي على تعديل M6P إلى الخلايا التي تعاني من نقص TMEM251، كان هذا الإنزيم قادرًا على دخول الخلية من خلال عملية تسمى الالتقام الخلوي وتم تسليمه إلى الليزوزوم المعيب.

وقال يانغ، المتخصص في الأبحاث في مختبر لي: "نحن نعلم أن التسبب في هذا المرض يأتي من عدم وجود ليسوسوم وظيفي". "تستطيع هذه الخلية المعطلة استخدام هذه الإنزيمات الوظيفية الملقَّعة داخليًا لإعادة بناء الليزوزوم الخاص بها وجعلها تؤدي وظائفها مرة أخرى. ويمكنك تصحيح النقص، على الأقل على المستوى الخلوي."

حصل الفريق مؤخرًا على منحة من المعاهد الوطنية للصحة لإجراء مزيد من الدراسة لجين TMEM251، وتحديدًا كيفية تفاعل إنزيم TMEM251 مع إنزيم GNPT لتسهيل تكوين M6P. يريد الفريق أيضًا وصف الشكل الذي يبدو عليه TMEM251 على المستوى الهيكلي.

المؤلفون المشاركون في الورقة هم Weichao Zhang، Linchen Yu، Bokai Zhang، Jianchao Zhang، Varsha Venkatarangan، Liang Chen، Sarah Bui، Yanzhuang Wang من UM MCDB. ساعد أستاذ MCDB Cunming Duan وزميل ما بعد الدكتوراه Yingxiang Li في عمل الزرد. انضم Woo Yung Cho إلى الفريق من BRCF Microscopy Core في كلية الطب بجامعة UM. كما ساهم في ذلك بالا بهاراتي بوروغولا وجاكوب كيتزمان من قسم علم الوراثة البشرية في كلية الطب بجامعة ميريلاند.

مصدر:

جامعة ميشيغان

مرجع:

تشانغ، دبليو، وآخرون. (2022) ينظم GCAF (TMEM251) التكاثر الحيوي للليزوزوم من خلال تنشيط مسار المانوز 6 فوسفات. التواصل مع الطبيعة. doi.org/10.1038/s41467-022-33025-1.

.