Les chercheurs identifient un nouveau gène impliqué dans le trouble rare du stockage lysosomal

Les chercheurs identifient un nouveau gène impliqué dans le trouble rare du stockage lysosomal

Une maladie rare appelée mucolipidose de type II provoque un gonflement du cœur et de l’abdomen et une déformation des os.

La mucolipidose de type II est un trouble de stockage lysosomal qui provoque un œdème des organes internes et une dysplasie squelettique. Les enfants diagnostiqués avec cette maladie génétique meurent souvent avant l’âge de sept ans. Des chercheurs de l'Université du Michigan ont désormais identifié un nouveau gène impliqué dans la maladie : TMEM251, nécessaire au bon fonctionnement des lysosomes.

Les lysosomes sont des organites présents dans toutes les cellules du corps – à l’exception des globules rouges – qui sont responsables de l’absorption et du recyclage des déchets produits par vos cellules. Si le lysosome ne peut pas fonctionner correctement, il ne peut pas recycler ces déchets et les stocke simplement dans l’organite.

L'équipe, dirigée par Ming Li, professeur adjoint de biologie moléculaire, cellulaire et du développement, a découvert que lorsque TMEM251 est défectueux, il est incapable de coder la voie permettant aux enzymes nécessaires au bon fonctionnement des lysosomes de se déplacer dans le lysosome. L'étude a été publiée dans Nature Communications.

Les lysosomes contiennent environ 50 à 60 enzymes qui digèrent les parties cellulaires usées et les déchets extérieurs à la cellule. Le lysosome recycle également ces déchets – protéines, acides nucléiques, glucides et lipides – en matériaux utilisables. Cependant, pour que ces enzymes se déplacent dans le lysosome, elles ont besoin d’un signal appelé voie de biosynthèse du mannose-6-phosphate, ou M6P.

C'est comme un timbre-poste. Les enzymes doivent avoir ce signal pour pénétrer dans le lysosome. S’ils n’ont pas de M6P, ils ne peuvent pas pénétrer dans le lysosome. "En conséquence, il existe toujours des lysosomes, mais aucun d'entre eux ne serait fonctionnel car ils manquent de ces enzymes."

Ming Li, professeur adjoint de biologie moléculaire, cellulaire et développementale

Le laboratoire de Li étudie le lysosome et, en particulier, la composition des protéines membranaires du lysosome. Le lysosome a la capacité de réguler ses propres protéines membranaires en déclenchant la dégradation de ces protéines par un processus appelé ubiquitination. Ce processus permet aux protéines de migrer de la membrane du lysosome vers l’organite et d’y être décomposées. Les chercheurs voulaient également comprendre quels gènes sont responsables du fonctionnement des lysosomes et ce qui se passe lorsque ces gènes sont défectueux.

Pour ce faire, l’équipe a utilisé un écran knock-out CRISPR qui a désactivé individuellement chaque gène du génome humain au niveau cellulaire. Les chercheurs ont ensuite pu examiner ce qui se passe dans le lysosome en réponse à la suppression de chaque gène. Plus précisément, les chercheurs ont recherché des gènes qui pourraient être responsables de la dégradation du lysosome.

L'expérience a donné TMEM251.

"Ensuite, la question est devenue : pourquoi ce gène est-il si important pour la santé humaine ? Et pourquoi est-il si important pour la fonction lysosomale ?" » dit Li.

Le groupe a découvert que le gène TMEM251 code pour une enzyme qui active M6P, une voie requise par la plupart des 50 à 60 enzymes digestives des lysosomes. Dans une recherche documentaire, les chercheurs ont également trouvé un article de 2021 décrivant des symptômes de type mucolipidose de type II chez l’homme, dus à un gène TMEM251 défectueux.

"Notre découverte répond au mécanisme moléculaire de cette nouvelle maladie humaine", a déclaré Li.

La protéine codée par le gène TMEM251 est nécessaire pour activer une autre enzyme appelée GNPT, qui catalyse la voie M6P. Les chercheurs ont également montré que TMEM251 est localisé dans l’appareil de Golgi, une structure qui forme les lysosomes. Le fait que les deux enzymes soient situées au niveau du Golgi correspond à l'idée selon laquelle les protéines doivent travailler ensemble pour ajouter du M6P aux enzymes lysosomales, a déclaré Li. Les chercheurs ont nommé TMEM251 le facteur de clivage et d’activité GNPT (GCAF).

Les chercheurs ont ensuite vérifié ce qui se passerait s’ils désactivaient le gène TMEM251 chez le poisson zèbre. En comparant le poisson zèbre de type sauvage avec le poisson zèbre dont le gène TMEM251 avait été inactivé, les chercheurs ont pu détecter des défauts dans l'abdomen, le développement du squelette et du cartilage, ainsi que dans le cœur du poisson zèbre.

Le co-auteur Xi Yang a déclaré que l'équipe propose également une stratégie thérapeutique pour combattre la maladie chez l'homme. La thérapie, qui en est à ses débuts, est basée sur ce que l'on appelle une « thérapie enzymatique substitutive ». Les chercheurs ont montré que lorsqu’ils délivraient l’enzyme contenant la modification M6P à des cellules déficientes en TMEM251, cette enzyme était capable de pénétrer dans la cellule par un processus appelé endocytose et d’être délivrée à un lysosome défectueux.

"Nous savons que la pathogenèse de cette maladie vient du fait qu'il n'y a pas de lysosome fonctionnel", a déclaré Yang, chercheur spécialisé dans le laboratoire de Li. "Cette cellule knock-out peut réellement utiliser ces enzymes fonctionnelles endocytosées pour reconstruire son lysosome et le rendre à nouveau fonctionnel. Vous pouvez corriger la déficience, au moins au niveau cellulaire."

L'équipe a récemment reçu une subvention des National Institutes of Health pour étudier plus en détail le gène TMEM251, en particulier la manière dont l'enzyme TMEM251 interagit avec l'enzyme GNPT pour faciliter la formation de M6P. L’équipe souhaite également décrire à quoi ressemble TMEM251 au niveau structurel.

Les co-auteurs de l'article incluent Weichao Zhang, Linchen Yu, Bokai Zhang, Jianchao Zhang, Varsha Venkatarangan, Liang Chen, Sarah Bui et Yanzhuang Wang de l'UM MCDB. Le professeur Cunming Duan du MCDB et le boursier postdoctoral Yingxiang Li ont contribué au travail sur le poisson zèbre. Woo Yung Cho a rejoint l'équipe du BRCF Microscopy Core de l'UM Medical School. Bala Bharathi Burugula et Jacob Kitzman du Département de génétique humaine de la faculté de médecine de l'UM ont également contribué.

Source:

Université du Michigan

Référence:

Zhang, W. et coll. (2022) GCAF (TMEM251) régule la biogenèse des lysosomes grâce à l'activation de la voie du mannose-6-phosphate. Communication naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41467-022-33025-1.

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