研究人员发现了一种与罕见的溶酶体贮积症有关的新基因

研究人员发现了一种与罕见的溶酶体贮积症有关的新基因

一种称为 II 型粘脂沉积症的罕见疾病会导致心脏和腹部肿胀以及骨骼变形。

II型粘脂沉积症是一种溶酶体贮积症，会导致内脏器官水肿和骨骼发育不良。 被诊断患有遗传病的儿童通常在七岁之前死亡。现在，密歇根大学的研究人员发现了一种与这种疾病有关的新基因：TMEM251，它对于溶酶体的正确功能是必需的。

溶酶体是体内所有细胞（红细胞除外）中的细胞器，负责吸收和回收细胞产生的废物。 如果溶酶体无法正常发挥作用，它就无法回收这些废物，而只是将其储存在细胞器中。

由分子、细胞和发育生物学助理教授李明领导的研究小组发现，当TMEM251有缺陷时，它无法编码溶酶体正确功能所需的酶在溶酶体内移动的途径。 该研究发表在《自然通讯》上。

溶酶体含有大约 50 到 60 种酶，可以消化磨损的细胞部分和细胞外的废物。 溶酶体还将这些废物——蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质——回收成可用的材料。 然而，为了使这些酶在溶酶体内移动，它们需要一种称为 6-磷酸甘露糖生物合成途径 (M6P) 的信号。

它就像一张邮票。 酶必须具有此信号才能进入溶酶体。 如果它们没有 M6P，就无法进入溶酶体。 “结果，仍然存在溶酶体，但它们都不会发挥作用，因为它们缺乏这些酶。”

李明，分子、细胞和发育生物学助理教授

李的实验室研究溶酶体，特别是溶酶体膜蛋白的组成。 溶酶体能够通过称为泛素化的过程触发这些蛋白质的分解来调节其自身的膜蛋白。 这个过程允许蛋白质从溶酶体膜迁移到细胞器并在那里被分解。 研究人员还想了解哪些基因负责溶酶体功能，以及当这些基因有缺陷时会发生什么。

为此，该团队使用了 CRISPR 敲除筛选，在细胞水平上单独关闭人类基因组中的每个基因。 然后，研究人员能够检查溶酶体中因删除每个基因而发生的情况。 具体来说，研究人员寻找可能导致溶酶体分解的基因。

实验产生了TMEM251。

“然后问题就变成了：为什么这个基因对人类健康如此重要？为什么它对溶酶体功能如此重要？” 李说。

研究小组发现 TMEM251 基因编码一种激活 M6P 的酶，这是溶酶体中 50 至 60 种消化酶中大多数所需的途径。 在文献检索中，研究人员还发现了一篇 2021 年的论文，描述了人类因 TMEM251 基因缺陷而出现的 II 型粘脂沉积症样症状。

“我们的发现回答了这种新人类疾病的分子机制，”李说。

TMEM251 基因编码的蛋白质需要激活另一种称为 GNPT 的酶，该酶催化 M6P 途径。 研究人员还表明，TMEM251 定位于高尔基体，一种形成溶酶体的结构。 Li 说，这两种酶位于高尔基体，这符合蛋白质必须共同作用才能将 M6P 添加到溶酶体酶中的想法。研究人员将 TMEM251 命名为 GNPT 裂解和活性因子 (GCAF)。

研究人员随后检查了如果关闭斑马鱼的 TMEM251 基因会发生什么。 通过将野生型斑马鱼与TMEM251基因被敲除的斑马鱼进行比较，研究人员能够检测出斑马鱼腹部、骨骼和软骨发育以及心脏的缺陷。

合著者 Xi Yang 表示，该团队还提出了一种对抗人类疾病的治疗策略。 该疗法处于非常早期的阶段，基于所谓的“酶替代疗法”。 研究人员表明，当他们将含有 M6P 修饰的酶递送至 TMEM251 缺陷细胞时，该酶能够通过称为内吞作用的过程进入细胞，并被递送至发生故障的溶酶体。

“我们知道这种疾病的发病机制来自于没有功能性溶酶体，”李实验室的研究专家杨说。 “这种敲除细胞实际上可以使用这些内吞的功能酶来重建其溶酶体并使其再次发挥功能。你可以纠正缺陷，至少在细胞水平上。”

该团队最近获得了美国国立卫生研究院的资助，用于进一步研究 TMEM251 基因，特别是 TMEM251 酶如何与 GNPT 酶相互作用以促进 M6P 的形成。 该团队还想从结构层面描述 TMEM251 的样子。

该论文的共同作者包括来自 UM MCDB 的 Weichao 张、Linchen Yu、Bokai 张、Jianchao 张、Varsha Venkatarangan、Liang Chen、Sarah Bui 和 Yanzhuang Wang。 MCDB教授段存明和博士后李英祥帮助完成了斑马鱼的工作。 Woo Yung Cho 是从 UM 医学院 BRCF 显微镜核心团队加入该团队的。 密歇根大学医学院人类遗传学系的 Bala Bharathi Burugula 和 Jacob Kitzman 也做出了贡献。

来源：

密歇根大学

参考：

张，W.，等人。 (2022) GCAF(TMEM251) 通过激活 6-磷酸甘露糖途径来调节溶酶体生物发生。 自然交流。 doi.org/10.1038/s41467-022-33025-1 。

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