يمكن لنتائج الأبحاث أن تعزز فعالية العلاج بنقطة التفتيش المناعية

يمكن لنتائج الأبحاث أن تعزز فعالية العلاج بنقطة التفتيش المناعية

تعمل مثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل Keytruda وOpdivo عن طريق إطلاق العنان للخلايا التائية في الجهاز المناعي لمهاجمة الخلايا السرطانية. كان تقديمها قبل عقد من الزمن بمثابة تقدم كبير في علاج السرطان، ولكن 10٪ إلى 30٪ فقط من المرضى الذين عولجوا شهدوا تحسنا على المدى الطويل. في ورقة بحثية نشرت على الإنترنت اليوم في مجلة التحقيقات السريرية (JCI)، وصف العلماء في كلية ألبرت أينشتاين للطب النتائج التي يمكن أن تعزز فعالية العلاج بنقاط التفتيش المناعية.

بدلاً من جمع الخلايا التائية لمحاربة السرطان، استخدم فريق بحث أينشتاين خلايا مناعية بشرية مختلفة تُعرف بالخلايا القاتلة الطبيعية (NK) - وكانت النتائج مذهلة.

ونحن نعتقد أن العلاج المناعي الجديد الذي قمنا بتطويره لديه إمكانات كبيرة للدخول في التجارب السريرية في أنواع مختلفة من السرطان.

زينغشينغ زانغ، ماجستير في الطب، دكتوراه، باحث رئيسي

Xingxing Zang هو كرسي لويس جولدشتاين سوان لأبحاث السرطان وأستاذ علم الأحياء الدقيقة والمناعة وعلم الأورام وطب المسالك البولية والطب في أينشتاين وعضو في برنامج علاجات السرطان في مركز مونتيفيوري أينشتاين للسرطان.

تمييز الصديق من العدو

تنتشر على أسطح الخلايا المناعية مستقبلات تعرف باسم بروتينات "نقطة التفتيش"، والتي تمنع الخلايا المناعية من الابتعاد عن أهدافها المعتادة (الخلايا المصابة بالمرض والخلايا السرطانية). عندما ترتبط مستقبلات نقاط التفتيش الموجودة على الخلايا المناعية بالبروتينات التي تعبر عنها خلايا الجسم الطبيعية، فإن التفاعل يبطئ الهجوم المحتمل من قبل الخلايا المناعية. وبشكل شيطاني، فإن معظم أنواع الخلايا السرطانية تنتج بروتينات ترتبط ببروتينات نقطة التفتيش وتخدع الخلايا المناعية لكبح الورم وعدم مهاجمته.

مثبطات نقاط التفتيش المناعية هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة مصممة لتقصير التفاعلات بين الخلايا المناعية والخلايا السرطانية عن طريق منع بروتينات الورم أو مستقبلات الخلايا المناعية التي ترتبط ببروتينات الورم. وبدون مكابح، يمكن للخلايا المناعية مهاجمة الخلايا السرطانية وتدميرها.

تركيز جديد على الخلايا القاتلة الطبيعية

أدت الفعالية المحدودة لمثبطات نقاط التفتيش بالدكتور زانغ وعلماء آخرين إلى دراسة مسارات إشارات نقاط التفتيش التي تتضمن الخلايا القاتلة الطبيعية، والتي، مثل الخلايا التائية، تلعب دورًا مهمًا في القضاء على الخلايا غير المرغوب فيها. وسرعان ما لفت انتباههم بروتين الخلية السرطانية المسمى PVR. قال الدكتور زانغ: "لقد أدركنا أن PVR يمكن أن يكون بروتينًا مهمًا جدًا تستخدمه السرطانات البشرية لإعاقة هجوم الجهاز المناعي".

عادةً ما يكون بروتين PVR غائبًا أو نادرًا جدًا في الأنسجة الطبيعية، ولكنه يوجد في العديد من أنواع الأورام، بما في ذلك سرطان القولون والمبيض والرئة والمريء والرأس والرقبة والمعدة والبنكرياس، وكذلك سرطان الدم النخاعي والورم الميلانيني. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن PVRs تمنع نشاط الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية عن طريق الارتباط ببروتين نقطة تفتيش يسمى TIGIT-، مما أدى إلى بذل جهود لتعطيل مسار TIGIT/PVR من خلال استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المثارة ضد TIGIT. يوجد حاليًا أكثر من 100 دراسة سريرية لـ TIGIT جارية في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك، فإن العديد من التجارب السريرية الحديثة، بما في ذلك تجربتان سريريتان كبيرتان في المرحلة الثالثة، فشلت في تحسين نتائج السرطان.

التعرف على دور المستقبل الجديد

الكتاب الإلكتروني لاكتشاف المخدرات

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

وفي الوقت نفسه، وُجد أن بروتين الخلية السرطانية PVR لديه "شريك ربط" آخر على الخلايا القاتلة الطبيعية: KIR2DL5. قال الدكتور زانغ: "لقد افترضنا أن PVR يقمع نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية ليس عن طريق الارتباط بـ TIGIT، بل عن طريق الارتباط بـ KIR2DL5 الذي تم التعرف عليه مؤخرًا". لمعرفة ذلك، قام هو وزملاؤه بتصنيع جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف KIR2DL5 وأجريوا تجارب في المختبر وفي الجسم الحي على الجسم المضاد.

في مقالتهم JCI، د. أظهر زانج وزملاؤه أن KIR2DL5 هو مستقبل نقطة تفتيش شائع على سطح خلايا NK البشرية التي تستخدمها بروتينات سرطان PVR لقمع الهجمات المناعية. في الدراسات التي استخدمت نماذج حيوانية متوافقة مع البشر لمختلف أنواع السرطان البشرية، أظهر الباحثون أن الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد KIR2DL5 - عن طريق منع مسار إشارات KIR2DL5 / PVR - مكّنت الخلايا القاتلة الطبيعية من مهاجمة الأورام البشرية وتقليصها بقوة وإطالة بقاء الحيوان (انظر الرسم التوضيحي المصاحب). قال الدكتور زانغ: "تمنحنا هذه النتائج قبل السريرية الأمل في أن استهداف مسار KIR2DL5/PVR كان فكرة جيدة وأن الجسم المضاد وحيد النسيلة الذي طورناه يمكن أن يكون علاجًا مناعيًا فعالاً".

قدم أينشتاين طلب براءة اختراع لنقطة التفتيش المناعية KIR2DL5/PVR بما في ذلك أدوية الأجسام المضادة، وهو مهتم بالشراكة لمواصلة تطوير هذه التكنولوجيا وتسويقها تجاريًا.

قام الدكتور زانغ سابقًا بتطوير وتسجيل براءة اختراع لأكثر من 10 مثبطات لنقاط التفتيش المناعية. يتم الآن اختبار أحد هذه المثبطات في الصين في المرحلة الثانية من التجارب السريرية التي تشمل عدة مئات من المرضى المصابين بسرطان صلب متقدم (سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة، وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة، وسرطان البلعوم، وسرطان الرأس والرقبة، وسرطان الجلد، وسرطان الغدد الليمفاوية) أو سرطان الدم الانتكاس/المقاوم (سرطان الدم النخاعي الحاد، ومتلازمات خلل التنسج النقوي). سيتم تقييم دواء آخر من مثبط نقطة التفتيش المناعية للدكتور زانغ في التجارب السريرية للسرطان في الولايات المتحدة بدءًا من العام المقبل.

مصدر:

كلية ألبرت أينشتاين للطب

مرجع:

رن، X.، وآخرون. (2022) يؤدي الحصار المفروض على مسار إشارات KIR2DL5/PVR المثبط للمناعة إلى مناعة قوية مضادة للأورام بوساطة خلايا NK البشرية. مجلة التحقيقات السريرية. doi.org/10.1172/JCI163620.

.