Резултатите от изследването могат да подобрят ефективността на терапията с имунни контролни точки

Резултатите от изследването могат да подобрят ефективността на терапията с имунни контролни точки

Инхибиторите на имунната контролна точка като Keytruda и Opdivo действат, като отприщват Т-клетките на имунната система да атакуват туморните клетки. Въвеждането им преди десетилетие бележи голям напредък в терапията на рак, но само 10% до 30% от лекуваните пациенти изпитват дългосрочно подобрение. В статия, публикувана онлайн днес в Journal of Clinical Investigation (JCI), учени от Колежа по медицина Алберт Айнщайн описват открития, които биха могли да подобрят ефективността на терапията с имунни контролни точки.

Вместо да събира Т клетки за борба с рака, изследователският екип на Айнщайн използва различни човешки имунни клетки, известни като естествени клетки убийци (NK) - с драматични резултати.

Вярваме, че новата имунотерапия, която разработихме, има голям потенциал да влезе в клинични изпитвания при различни видове рак.

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., главен изследовател

Xingxing Zang е председателят на Луис Голдщайн Суон в изследванията на рака и професор по микробиология и имунология, онкология, урология и медицина в Айнщайн и член на Програмата за терапия на рака в Раковия център Монтефиоре Айнщайн.

Разграничавайте приятел от враг

Повърхностите на имунните клетки са осеяни с рецептори, известни като протеини на „контролни точки“, които пречат на имунните клетки да се отклонят извън обичайните си цели (инфектирани с патогени клетки и ракови клетки). Когато контролните рецептори на имунните клетки се свързват с протеини, експресирани от нормалните клетки на тялото, взаимодействието забавя потенциална атака от имунни клетки. Дяволски, повечето видове ракови клетки експресират протеини, които се свързват с протеини на контролни точки и подмамват имунните клетки да се въздържат и да не атакуват тумора.

Инхибиторите на имунната контролна точка са моноклонални антитела, предназначени за късо съединение на взаимодействията между имунните клетки и раковите клетки чрез блокиране на туморните протеини или рецепторите на имунните клетки, които се свързват с туморните протеини. Без спирачки имунните клетки могат да атакуват и унищожават раковите клетки.

Нов фокус върху естествените клетки убийци

Ограничената ефективност на инхибиторите на контролните точки накара д-р Занг и други учени да проучат сигналните пътища на контролните точки, включващи NK клетки, които, подобно на Т клетките, играят важна роля в елиминирането на нежеланите клетки. Протеин от ракови клетки, наречен PVR, скоро привлече вниманието им. „Осъзнахме, че PVR може да бъде много важен протеин, използван от човешки ракови заболявания, за да възпрепятства атаката на имунната система“, каза д-р Занг.

PVR протеинът обикновено липсва или е много оскъден в нормалните тъкани, но се открива в много видове тумори, включително рак на дебелото черво, яйчниците, белия дроб, хранопровода, главата и шията, стомаха и панкреаса, както и миелоидна левкемия и меланом. В допълнение, изглежда, че PVR инхибират активността на Т клетките и NK клетките чрез свързване към протеин на контролна точка, наречен TIGIT-, което доведе до усилия за прекъсване на пътя на TIGIT/PVR чрез използване на моноклонални антитела, повдигнати срещу TIGIT. В момента има повече от 100 клинични проучвания на TIGIT в ход по целия свят. Въпреки това, няколко скорошни клинични изпитвания, включително две големи клинични изпитвания фаза 3, не успяха да подобрят резултатите от рака.

Разпознаване на ролята на нов рецептор

Електронна книга за откриване на лекарства

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Междувременно беше установено, че протеинът на раковите клетки PVR има друг „свързващ партньор“ на NK клетките: KIR2DL5. „Ние предположихме, че PVR потиска активността на NK клетките не чрез свързване с TIGIT, а по-скоро чрез свързване с наскоро разпознатия KIR2DL5“, каза д-р Zang. За да разберат, той и колегите му синтезираха моноклонално антитяло, което е насочено към KIR2DL5 и проведоха in vitro и in vivo експерименти с антитялото.

В своята статия за JCI, Drs. Занг и колеги показват, че KIR2DL5 е общ рецептор на контролна точка на повърхността на човешките NK клетки, които PVR раковите протеини използват за потискане на имунните атаки. В проучвания, използващи хуманизирани животински модели на различни човешки ракови заболявания, изследователите показаха, че тяхното моноклонално антитяло срещу KIR2DL5 – чрез блокиране на сигналния път KIR2DL5/PVR – дава възможност на NK клетките енергично да атакуват и свиват човешките тумори и да удължават оцеляването на животните (вижте придружаващата илюстрация). „Тези предклинични резултати ни дават надежда, че насочването към пътя KIR2DL5/PVR е добра идея и че моноклоналното антитяло, което разработихме, може да бъде ефективна имунотерапия“, каза д-р Занг.

Айнщайн е подал заявка за патент за имунната контролна точка KIR2DL5/PVR, включително лекарства за антитела, и се интересува от партньорство за по-нататъшно развитие и комерсиализиране на технологията.

Д-р Занг преди това е разработил и патентовал повече от 10 инхибитора на имунната контролна точка. Един от тези инхибитори сега се тества в Китай във Фаза 2 клинични изпитвания, включващи няколкостотин пациенти с напреднал солиден рак (недребноклетъчен рак на белия дроб, дребноклетъчен рак на белия дроб, назофарингеален рак, рак на главата и шията, меланом, лимфом) или рецидивирал/рефрактерен рак на кръвта (остра миелоидна левкемия, миелодиспластични синдроми). Още един от инхибитора на имунната контролна точка на д-р Занг ще бъде оценен в клинични изпитвания за рак в Съединените щати, които започват следващата година.

източник:

Медицински колеж Алберт Айнщайн

Справка:

Ren, X., et al. (2022) Блокирането на имуносупресивния сигнален път KIR2DL5/PVR задейства мощен антитуморен имунитет, медииран от човешки NK клетки. Журнал за клинични изследвания. doi.org/10.1172/JCI163620.

.