Výsledky výzkumu by mohly posílit účinnost terapie imunitních kontrolních bodů

Výsledky výzkumu by mohly posílit účinnost terapie imunitních kontrolních bodů

Inhibitory imunitního kontrolního bodu jako Keytruda a Opdivo fungují tak, že uvolňují T buňky imunitního systému, aby napadly nádorové buňky. Jejich zavedení před deseti lety znamenalo velký pokrok v léčbě rakoviny, ale pouze 10 až 30 % léčených pacientů zaznamenává dlouhodobé zlepšení. V článku publikovaném dnes online v Journal of Clinical Investigation (JCI) vědci z Albert Einstein College of Medicine popisují zjištění, která by mohla posílit účinnost terapie imunitních kontrolních bodů.

Namísto sběru T buněk v boji proti rakovině použil Einsteinův výzkumný tým různé lidské imunitní buňky známé jako přirozené zabíječe (NK) – s dramatickými výsledky.

Věříme, že nová imunoterapie, kterou jsme vyvinuli, má velký potenciál vstoupit do klinických studií u různých typů rakoviny.“

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., hlavní řešitel

Xingxing Zang je předsedou Louis Goldstein Swan ve výzkumu rakoviny a profesorem mikrobiologie a imunologie, onkologie, urologie a medicíny na Einsteinově univerzitě a členem programu Cancer Therapeutics Program v Montefiore Einstein Cancer Center.

Rozlišujte přítele od nepřítele

Povrchy imunitních buněk jsou posety receptory známými jako „kontrolní“ proteiny, které brání imunitním buňkám, aby se zatoulaly za jejich obvyklé cíle (buňky infikované patogeny a rakovinné buňky). Když se kontrolní body na imunitních buňkách navážou na proteiny exprimované normálními buňkami těla, interakce zpomalí potenciální útok imunitních buněk. Je ďábelské, že většina typů rakovinných buněk exprimuje proteiny, které se vážou na proteiny kontrolních bodů a přimějí imunitní buňky, aby se zadržely a nezaútočily na nádor.

Inhibitory imunitního kontrolního bodu jsou monoklonální protilátky určené ke zkratování interakcí mezi imunitními buňkami a rakovinnými buňkami blokováním buď nádorových proteinů nebo receptorů imunitních buněk, které se vážou na nádorové proteiny. Bez brzd mohou imunitní buňky napadnout a zničit rakovinné buňky.

Nové zaměření na přirozené zabíječské buňky

Omezená účinnost inhibitorů kontrolních bodů vedla Dr. Zanga a další vědce ke studiu signálních drah kontrolních bodů zahrnujících NK buňky, které stejně jako T buňky hrají důležitou roli při eliminaci nežádoucích buněk. Jejich pozornost brzy upoutal protein rakovinných buněk zvaný PVR. "Uvědomili jsme si, že PVR může být velmi důležitým proteinem používaným lidskými rakovinami k zabránění útoku imunitního systému," řekl Dr. Zang.

Protein PVR v normálních tkáních obvykle chybí nebo je velmi vzácný, ale nachází se v mnoha typech nádorů, včetně rakoviny tlustého střeva, vaječníků, plic, jícnu, hlavy a krku, žaludku a slinivky břišní, stejně jako myeloidní leukémie a melanom. Kromě toho se zdá, že PVR inhibují aktivitu T buněk a NK buněk vazbou na kontrolní protein zvaný TIGIT-, což vedlo ke snaze narušit dráhu TIGIT/PVR použitím monoklonálních protilátek proti TIGIT. V současnosti celosvětově probíhá více než 100 klinických studií TIGIT. Několik nedávných klinických studií, včetně dvou velkých klinických studií fáze 3, však nedokázalo zlepšit výsledky rakoviny.

Rozpoznat roli nového receptoru

E-kniha Objev drog

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Mezitím bylo zjištěno, že protein rakovinných buněk PVR má na NK buňkách dalšího „vazného partnera“: KIR2DL5. "Předpokládali jsme, že PVR potlačuje aktivitu NK buněk ne vazbou na TIGIT, ale spíše vazbou na nedávno rozpoznaný KIR2DL5," řekl Dr. Zang. Aby to zjistil, on a jeho kolegové syntetizovali monoklonální protilátku, která se zaměřuje na KIR2DL5, a provedli in vitro a in vivo experimenty s protilátkou.

Ve svém článku JCI Dr. Zang a kolegové ukazují, že KIR2DL5 je běžný kontrolní receptor na povrchu lidských NK buněk, který rakovinné proteiny PVR používají k potlačení imunitních útoků. Ve studiích využívajících humanizované zvířecí modely různých lidských rakovin vědci ukázali, že jejich monoklonální protilátka proti KIR2DL5 – blokováním signální dráhy KIR2DL5/PVR – umožnila NK buňkám energicky napadnout a zmenšit lidské nádory a prodloužit přežití zvířat (viz doprovodná ilustrace). "Tyto preklinické výsledky nám dávají naději, že zacílení na dráhu KIR2DL5/PVR byl dobrý nápad a že monoklonální protilátka, kterou jsme vyvinuli, by mohla být účinnou imunoterapií," řekl Dr. Zang.

Einstein podal patentovou přihlášku na imunitní kontrolní bod KIR2DL5/PVR včetně protilátkových léků a má zájem o partnerství pro další vývoj a komercializaci této technologie.

Dr. Zang již dříve vyvinul a patentoval více než 10 inhibitorů imunitních kontrolních bodů. Jeden z těchto inhibitorů je nyní testován v Číně ve fázi 2 klinických studií zahrnujících několik stovek pacientů s pokročilým solidním karcinomem (nemalobuněčný karcinom plic, malobuněčný karcinom plic, nazofaryngeální karcinom, karcinom hlavy a krku, melanom, lymfom) nebo recidivující/refrakterní karcinom krve (akutní myeloidní leukémie, myelodysplastické syndromy). Další z inhibitoru imunitního kontrolního bodu Dr. Zanga bude od příštího roku hodnocen v klinických studiích rakoviny ve Spojených státech.

Zdroj:

Albert Einstein College of Medicine

Odkaz:

Ren, X., a kol. (2022) Blokáda imunosupresivní KIR2DL5/PVR signální dráhy spouští silnou protinádorovou imunitu zprostředkovanou lidskými NK buňkami. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.