Forskningsresultater kan styrke effektiviteten af ​​immun checkpoint terapi

Forskningsresultater kan styrke effektiviteten af ​​immun checkpoint terapi

Immune checkpoint-hæmmere som Keytruda og Opdivo virker ved at frigøre immunsystemets T-celler for at angribe tumorceller. Deres introduktion for et årti siden markerede et stort fremskridt inden for kræftbehandling, men kun 10% til 30% af behandlede patienter oplever langsigtede forbedringer. I et papir, der er offentliggjort online i dag i Journal of Clinical Investigation (JCI), beskriver forskere ved Albert Einstein College of Medicine resultater, der kan styrke effektiviteten af ​​immun checkpoint-terapi.

I stedet for at indsamle T-celler for at bekæmpe kræft, brugte Einstein-forskerholdet forskellige humane immunceller kendt som naturlige dræberceller (NK) - med dramatiske resultater.

Vi mener, at den nye immunterapi, vi har udviklet, har et stort potentiale til at gå ind i kliniske forsøg med forskellige typer kræft."

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., hovedforsker

Xingxing Zang er Louis Goldstein Swan-stolen i kræftforskning og professor i mikrobiologi og immunologi, onkologi, urologi og medicin ved Einstein og medlem af Cancer Therapeutics Program ved Montefiore Einstein Cancer Center.

Skelne ven fra fjende

Overfladen af ​​immunceller er oversået med receptorer kendt som "checkpoint"-proteiner, som forhindrer immunceller i at forvilde sig ud over deres sædvanlige mål (patogeninficerede celler og kræftceller). Når checkpoint-receptorer på immunceller binder til proteiner udtrykt af kroppens normale celler, bremser interaktionen et potentielt angreb fra immunceller. Djævelsk nok udtrykker de fleste typer kræftceller proteiner, der binder sig til checkpoint-proteiner og narrer immunceller til at holde sig tilbage og ikke angribe tumoren.

Immune checkpoint-hæmmere er monoklonale antistoffer designet til at kortslutte interaktioner mellem immunceller og cancerceller ved at blokere enten tumorproteinerne eller immuncellereceptorerne, der binder til tumorproteiner. Uden bremser kan immunceller angribe og ødelægge kræftceller.

Nyt fokus på naturlige dræberceller

Den begrænsede effektivitet af checkpoint-hæmmere fik Dr. Zang og andre videnskabsmænd til at studere checkpoint-signalveje, der involverer NK-celler, der ligesom T-celler spiller en vigtig rolle i at eliminere uønskede celler. Et kræftcelleprotein kaldet PVR fangede hurtigt deres opmærksomhed. "Vi indså, at PVR kunne være et meget vigtigt protein, der bruges af humane kræftformer til at hindre immunsystemets angreb," sagde Dr. Zang.

PVR-protein er normalt fraværende eller meget sjældent i normalt væv, men findes i mange typer tumorer, herunder tyktarms-, ovarie-, lunge-, spiserørs-, hoved- og halskræft, mave- og bugspytkirtelkræft, samt myeloid leukæmi og melanom. Derudover ser det ud til, at PVR'er hæmmer T-celle- og NK-celleaktivitet ved at binde sig til et checkpoint-protein kaldet TIGIT-, hvilket har ført til bestræbelser på at forstyrre TIGIT/PVR-vejen gennem brug af monoklonale antistoffer rejst mod TIGIT. Der er i øjeblikket mere end 100 kliniske undersøgelser af TIGIT i gang på verdensplan. Men flere nylige kliniske forsøg, herunder to store fase 3 kliniske forsøg, har ikke formået at forbedre kræftresultaterne.

Anerkend rollen som en ny receptor

Drug Discovery E-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

I mellemtiden blev kræftcelleproteinet PVR fundet at have en anden "bindingspartner" på NK-celler: KIR2DL5. "Vi antog, at PVR undertrykker NK-celleaktivitet ikke ved at binde til TIGIT, men snarere ved at binde til det nyligt anerkendte KIR2DL5," sagde Dr. Zang. For at finde ud af det syntetiserede han og hans kolleger et monoklonalt antistof, der er rettet mod KIR2DL5, og udførte in vitro og in vivo eksperimenter med antistoffet.

I deres JCI-artikel fortæller Drs. Zang og kolleger viser, at KIR2DL5 er en almindelig checkpoint-receptor på overfladen af ​​humane NK-celler, som PVR-kræftproteiner bruger til at undertrykke immunangreb. I undersøgelser med humaniserede dyremodeller af forskellige humane kræftformer viste forskerne, at deres monoklonale antistof mod KIR2DL5 – ved at blokere KIR2DL5/PVR-signalvejen – gjorde det muligt for NK-celler kraftigt at angribe og skrumpe humane tumorer og forlænge dyrenes overlevelse (se medfølgende illustration). "Disse prækliniske resultater giver os håb om, at målretning af KIR2DL5/PVR-vejen var en god idé, og at det monoklonale antistof, vi udviklede, kunne være en effektiv immunterapi," sagde Dr. Zang.

Einstein har indgivet en patentansøgning for KIR2DL5/PVR immun checkpoint inklusive antistofmedicin og er interesseret i et partnerskab for at videreudvikle og kommercialisere teknologien.

Dr. Zang har tidligere udviklet og patenteret mere end 10 immun checkpoint inhibitorer. En af disse inhibitorer testes nu i Kina i fase 2 kliniske forsøg, der involverer flere hundrede patienter med fremskreden solid cancer (ikke-småcellet lungekræft, småcellet lungekræft, nasopharyngeal cancer, hoved- og halskræft, melanom, lymfom) eller recidiverende/refraktær blodkræft (akut myeloid leukæmi, myelodysplastisk syndrom). En anden fra Dr. Zangs immuncheckpoint-hæmmer vil blive evalueret i kliniske kræftforsøg i USA fra næste år.

Kilde:

Albert Einstein College of Medicine

Reference:

Ren, X., et al. (2022) Blokering af den immunsuppressive KIR2DL5/PVR-signalvej udløser potent human NK-celle-medieret antitumorimmunitet. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.