Τα αποτελέσματα της έρευνας θα μπορούσαν να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας ανοσολογικού σημείου ελέγχου

Τα αποτελέσματα της έρευνας θα μπορούσαν να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας ανοσολογικού σημείου ελέγχου

Οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος όπως το Keytruda και το Opdivo λειτουργούν απελευθερώνοντας τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα. Η εισαγωγή τους πριν από μια δεκαετία σηματοδότησε μια σημαντική πρόοδο στη θεραπεία του καρκίνου, αλλά μόνο το 10% έως 30% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία βιώνουν μακροπρόθεσμη βελτίωση. Σε μια εργασία που δημοσιεύτηκε στο Διαδίκτυο σήμερα στο Journal of Clinical Investigation (JCI), επιστήμονες στο Ιατρικό Κολλέγιο Άλμπερτ Αϊνστάιν περιγράφουν ευρήματα που θα μπορούσαν να ενισχύσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού.

Αντί να συλλέγει Τ κύτταρα για την καταπολέμηση του καρκίνου, η ερευνητική ομάδα του Αϊνστάιν χρησιμοποίησε διάφορα ανθρώπινα ανοσοκύτταρα γνωστά ως κύτταρα φυσικού φονέα (NK) - με δραματικά αποτελέσματα.

Πιστεύουμε ότι η νέα ανοσοθεραπεία που έχουμε αναπτύξει έχει μεγάλες δυνατότητες να εισέλθει σε κλινικές δοκιμές σε διάφορους τύπους καρκίνου».

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., κύριος ερευνητής

Ο Xingxing Zang είναι η Έδρα Louis Goldstein Swan στην Έρευνα για τον Καρκίνο και Καθηγητής Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας, Ογκολογίας, Ουρολογίας και Ιατρικής στο Einstein και μέλος του Cancer Therapeutics Program στο Montefiore Einstein Cancer Center.

Ξεχωρίστε τον φίλο από τον εχθρό

Οι επιφάνειες των ανοσοκυττάρων είναι διάστικτες με υποδοχείς γνωστούς ως πρωτεΐνες «σημείου ελέγχου», οι οποίοι εμποδίζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να ξεφύγουν από τους συνηθισμένους στόχους τους (κύτταρα μολυσμένα από παθογόνα και καρκινικά κύτταρα). Όταν οι υποδοχείς σημείων ελέγχου στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συνδέονται με πρωτεΐνες που εκφράζονται από τα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος, η αλληλεπίδραση επιβραδύνει μια πιθανή επίθεση από κύτταρα του ανοσοποιητικού. Διαβολικά, οι περισσότεροι τύποι καρκινικών κυττάρων εκφράζουν πρωτεΐνες που συνδέονται με τις πρωτεΐνες του σημείου ελέγχου και ξεγελούν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού ώστε να συγκρατήσουν και να μην επιτεθούν στον όγκο.

Οι αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού είναι μονοκλωνικά αντισώματα που έχουν σχεδιαστεί για να βραχυκυκλώνουν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ανοσοκυττάρων και των καρκινικών κυττάρων μπλοκάροντας είτε τις πρωτεΐνες του όγκου είτε τους υποδοχείς των ανοσοκυττάρων που συνδέονται με τις πρωτεΐνες του όγκου. Χωρίς φρένα, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μπορούν να επιτεθούν και να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα.

Νέα εστίαση στα φυσικά κύτταρα φονείς

Η περιορισμένη αποτελεσματικότητα των αναστολέων σημείων ελέγχου οδήγησε τον Δρ Ζανγκ και άλλους επιστήμονες να μελετήσουν μονοπάτια σηματοδότησης σημείων ελέγχου που περιλαμβάνουν κύτταρα ΝΚ, τα οποία, όπως τα Τ κύτταρα, παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξάλειψη των ανεπιθύμητων κυττάρων. Μια πρωτεΐνη καρκινικών κυττάρων που ονομάζεται PVR σύντομα τράβηξε την προσοχή τους. «Συνειδητοποιήσαμε ότι η PVR θα μπορούσε να είναι μια πολύ σημαντική πρωτεΐνη που χρησιμοποιείται από ανθρώπινους καρκίνους για να εμποδίσει την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος», είπε ο Δρ Ζανγκ.

Η πρωτεΐνη PVR είναι συνήθως απούσα ή πολύ σπάνια στους φυσιολογικούς ιστούς, αλλά βρίσκεται σε πολλούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του παχέος εντέρου, των ωοθηκών, του πνεύμονα, του οισοφάγου, της κεφαλής και του τραχήλου, του στομάχου και του παγκρέατος, καθώς και σε μυελοειδή λευχαιμία και μελάνωμα. Επιπλέον, τα PVRs φαίνεται να αναστέλλουν τη δραστηριότητα των Τ κυττάρων και των ΝΚ κυττάρων δεσμεύοντας σε μια πρωτεΐνη σημείου ελέγχου που ονομάζεται TIGIT-, η οποία οδήγησε σε προσπάθειες διακοπής της οδού TIGIT/PVR μέσω της χρήσης μονοκλωνικών αντισωμάτων που δημιουργούνται κατά του TIGIT. Υπάρχουν επί του παρόντος περισσότερες από 100 κλινικές μελέτες για το TIGIT σε εξέλιξη παγκοσμίως. Ωστόσο, αρκετές πρόσφατες κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων δύο μεγάλων κλινικών δοκιμών Φάσης 3, απέτυχαν να βελτιώσουν τα αποτελέσματα του καρκίνου.

Αναγνωρίστε το ρόλο ενός νέου υποδοχέα

Ηλεκτρονικό βιβλίο ανακάλυψης φαρμάκων

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Εν τω μεταξύ, η πρωτεΐνη PVR των καρκινικών κυττάρων βρέθηκε να έχει έναν άλλο «συνεργάτη δέσμευσης» στα κύτταρα ΝΚ: το KIR2DL5. «Υποθέσαμε ότι το PVR καταστέλλει τη δραστηριότητα των ΝΚ κυττάρων όχι δεσμεύοντας στο TIGIT, αλλά δεσμεύοντας το πρόσφατα αναγνωρισμένο KIR2DL5», είπε ο Δρ Zang. Για να το ανακαλύψουν, αυτός και οι συνεργάτες του συνέθεσαν ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει το KIR2DL5 και πραγματοποίησαν πειράματα in vitro και in vivo με το αντίσωμα.

Στο άρθρο τους στο JCI, οι Δρ. Ο Zang και οι συνεργάτες του δείχνουν ότι ο KIR2DL5 είναι ένας κοινός υποδοχέας σημείου ελέγχου στην επιφάνεια των ανθρώπινων NK κυττάρων που χρησιμοποιούν οι καρκινικές πρωτεΐνες PVR για την καταστολή των επιθέσεων του ανοσοποιητικού. Σε μελέτες που χρησιμοποιούν εξανθρωπισμένα ζωικά μοντέλα διαφόρων ανθρώπινων καρκίνων, οι ερευνητές έδειξαν ότι το μονοκλωνικό τους αντίσωμα κατά του KIR2DL5 -μπλοκάροντας το μονοπάτι σηματοδότησης KIR2DL5/PVR- επέτρεψε στα κύτταρα ΝΚ να επιτεθούν σθεναρά και να συρρικνώσουν τους ανθρώπινους όγκους και να παρατείνουν την επιβίωση των ζώων (βλ. συνοδευτική εικόνα). «Αυτά τα προκλινικά αποτελέσματα μας δίνουν ελπίδα ότι η στόχευση της οδού KIR2DL5/PVR ήταν μια καλή ιδέα και ότι το μονοκλωνικό αντίσωμα που αναπτύξαμε θα μπορούσε να είναι μια αποτελεσματική ανοσοθεραπεία», είπε ο Δρ Zang.

Ο Αϊνστάιν έχει καταθέσει αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για το ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου KIR2DL5/PVR, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων και ενδιαφέρεται για μια συνεργασία για περαιτέρω ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση της τεχνολογίας.

Ο Δρ Ζανγκ έχει αναπτύξει και κατοχυρώσει στο παρελθόν περισσότερους από 10 αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. Ένας από αυτούς τους αναστολείς δοκιμάζεται τώρα στην Κίνα σε κλινικές δοκιμές Φάσης 2 στις οποίες συμμετέχουν αρκετές εκατοντάδες ασθενείς με προχωρημένο συμπαγή καρκίνο (μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνος του ρινοφάρυγγα, καρκίνος κεφαλής και τραχήλου, μελάνωμα, λέμφωμα) ή υποτροπιάζον/ανθεκτικό καρκίνο του αίματος (οξεία μυελοπλασματική λευχαιμία). Ένας άλλος από τον αναστολέα του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου του Dr. Zang θα αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες από το επόμενο έτος.

Πηγή:

Albert Einstein College of Medicine

Αναφορά:

Ren, Χ., et αϊ. (2022) Ο αποκλεισμός της ανοσοκατασταλτικής οδού σηματοδότησης KIR2DL5/PVR πυροδοτεί ισχυρή αντικαρκινική ανοσία που προκαλείται από ανθρώπινα κύτταρα ΝΚ. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.