Los resultados de la investigación podrían fortalecer la eficacia de la terapia de puntos de control inmunológico

Los resultados de la investigación podrían fortalecer la eficacia de la terapia de puntos de control inmunológico

Los inhibidores de puntos de control inmunológico como Keytruda y Opdivo funcionan liberando las células T del sistema inmunológico para atacar las células tumorales. Su introducción hace una década marcó un avance importante en la terapia contra el cáncer, pero sólo entre el 10% y el 30% de los pacientes tratados experimentan una mejora a largo plazo. En un artículo publicado hoy en línea en el Journal of Clinical Investigation (JCI), los científicos de la Facultad de Medicina Albert Einstein describen hallazgos que podrían fortalecer la eficacia de la terapia de puntos de control inmunológico.

En lugar de recolectar células T para combatir el cáncer, el equipo de investigación de Einstein utilizó varias células inmunes humanas conocidas como células asesinas naturales (NK), con resultados espectaculares.

Creemos que la nueva inmunoterapia que hemos desarrollado tiene un gran potencial para entrar en ensayos clínicos en varios tipos de cáncer”.

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., investigador principal

Xingxing Zang es catedrático Louis Goldstein Swan de Investigación del Cáncer y profesor de Microbiología e Inmunología, Oncología, Urología y Medicina en Einstein y miembro del Programa de Terapéutica del Cáncer del Centro Oncológico Montefiore Einstein.

Distinguir amigo del enemigo

Las superficies de las células inmunitarias están salpicadas de receptores conocidos como proteínas de "punto de control", que evitan que las células inmunitarias se desvíen más allá de sus objetivos habituales (células infectadas por patógenos y células cancerosas). Cuando los receptores de puntos de control de las células inmunitarias se unen a proteínas expresadas por las células normales del cuerpo, la interacción ralentiza un posible ataque de las células inmunitarias. De manera diabólica, la mayoría de los tipos de células cancerosas expresan proteínas que se unen a proteínas de puntos de control y engañan a las células inmunes para que retengan y no ataquen el tumor.

Los inhibidores de puntos de control inmunológico son anticuerpos monoclonales diseñados para cortocircuitar las interacciones entre las células inmunitarias y las células cancerosas bloqueando las proteínas tumorales o los receptores de las células inmunitarias que se unen a las proteínas tumorales. Sin frenos, las células inmunitarias pueden atacar y destruir las células cancerosas.

Nuevo enfoque en las células asesinas naturales

La eficacia limitada de los inhibidores de puntos de control llevó al Dr. Zang y a otros científicos a estudiar las vías de señalización de los puntos de control que involucran a las células NK, que, al igual que las células T, desempeñan un papel importante en la eliminación de células no deseadas. Una proteína de células cancerosas llamada PVR pronto llamó su atención. "Nos dimos cuenta de que la PVR podría ser una proteína muy importante utilizada por los cánceres humanos para obstaculizar el ataque del sistema inmunológico", dijo el Dr. Zang.

La proteína PVR suele estar ausente o muy escasa en los tejidos normales, pero se encuentra en muchos tipos de tumores, incluidos los cánceres de colon, ovario, pulmón, esófago, cabeza y cuello, estómago y páncreas, así como en la leucemia mieloide y el melanoma. Además, los PVR parecen inhibir la actividad de las células T y NK al unirse a una proteína de punto de control llamada TIGIT-, lo que ha llevado a esfuerzos para interrumpir la vía TIGIT/PVR mediante el uso de anticuerpos monoclonales generados contra TIGIT. Actualmente hay más de 100 estudios clínicos de TIGIT en marcha en todo el mundo. Sin embargo, varios ensayos clínicos recientes, incluidos dos grandes ensayos clínicos de fase 3, no han logrado mejorar los resultados del cáncer.

Reconocer el papel de un nuevo receptor

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Mientras tanto, se descubrió que la proteína de las células cancerosas PVR tiene otro "compañero de unión" en las células NK: KIR2DL5. "Presumimos que la PVR suprime la actividad de las células NK no mediante la unión a TIGIT, sino mediante la unión al recientemente reconocido KIR2DL5", dijo el Dr. Zang. Para averiguarlo, él y sus colegas sintetizaron un anticuerpo monoclonal dirigido a KIR2DL5 y realizaron experimentos in vitro e in vivo con el anticuerpo.

En su artículo de la JCI, los Dres. Zang y sus colegas muestran que KIR2DL5 es un receptor de punto de control común en la superficie de las células NK humanas que las proteínas cancerosas PVR utilizan para suprimir los ataques inmunológicos. En estudios que utilizaron modelos animales humanizados de diversos cánceres humanos, los investigadores demostraron que su anticuerpo monoclonal contra KIR2DL5 (al bloquear la vía de señalización KIR2DL5/PVR) permitió a las células NK atacar y reducir vigorosamente los tumores humanos y prolongar la supervivencia de los animales (consulte la ilustración adjunta). "Estos resultados preclínicos nos dan la esperanza de que apuntar a la vía KIR2DL5/PVR fue una buena idea y que el anticuerpo monoclonal que desarrollamos podría ser una inmunoterapia eficaz", afirmó el Dr. Zang.

Einstein ha presentado una solicitud de patente para el punto de control inmunológico KIR2DL5/PVR, que incluye fármacos con anticuerpos, y está interesado en asociarse para seguir desarrollando y comercializando la tecnología.

El Dr. Zang ha desarrollado y patentado anteriormente más de 10 inhibidores de puntos de control inmunológico. Uno de estos inhibidores se está probando ahora en China en ensayos clínicos de fase 2 en los que participan varios cientos de pacientes con cáncer sólido avanzado (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de nasofaringe, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, linfoma) o cáncer de sangre en recaída/refractario (leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos). Otro inhibidor del punto de control inmunológico del Dr. Zang se evaluará en ensayos clínicos contra el cáncer en los Estados Unidos a partir del próximo año.

Fuente:

Facultad de Medicina Albert Einstein

Referencia:

Ren, X., y col. (2022) El bloqueo de la vía de señalización inmunosupresora KIR2DL5/PVR desencadena una potente inmunidad antitumoral mediada por células NK humanas. Revista de investigación clínica. doi.org/10.1172/JCI163620.

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