Uuringutulemused võivad tugevdada immuunsüsteemi kontrollpunktide ravi efektiivsust

Uuringutulemused võivad tugevdada immuunsüsteemi kontrollpunktide ravi efektiivsust

Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid, nagu Keytruda ja Opdivo, vabastavad immuunsüsteemi T-rakud kasvajarakkude ründamiseks. Nende kasutuselevõtt kümme aastat tagasi tähistas suurt edusamme vähiravis, kuid ainult 10–30% ravitud patsientidest kogeb pikaajalist paranemist. Täna veebis ajakirjas Journal of Clinical Investigation (JCI) avaldatud artiklis kirjeldavad Albert Einsteini meditsiinikolledži teadlased leide, mis võivad tugevdada immuunsüsteemi kontrollpunktide ravi efektiivsust.

Selle asemel, et vähiga võitlemiseks koguda T-rakke, kasutas Einsteini uurimisrühm erinevaid inimese immuunrakke, mida tuntakse looduslike tapjarakkudena (NK) – see andis dramaatilisi tulemusi.

Usume, et meie välja töötatud uudsel immunoteraapial on suur potentsiaal siseneda erinevate vähitüüpide kliinilistesse uuringutesse.

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., juhtivteadur

Xingxing Zang on Louis Goldsteini luige õppetool vähiuuringutes ning Einsteini mikrobioloogia ja immunoloogia, onkoloogia, uroloogia ja meditsiini professor ning Montefiore Einsteini vähikeskuse vähiraviprogrammi liige.

Eristage sõpra vaenlasest

Immuunrakkude pinnad on täpistatud retseptoritega, mida tuntakse kui "kontrollpunkti" valke, mis takistavad immuunrakkudel tavapärastest sihtmärkidest (patogeeniga nakatunud rakkudest ja vähirakkudest) kaugemale eksida. Kui immuunrakkude kontrollpunkti retseptorid seonduvad valkudega, mida ekspresseerivad organismi normaalsed rakud, aeglustab koostoime immuunrakkude potentsiaalset rünnakut. Kuratlikult ekspresseerivad enamik vähirakkude tüüpe valke, mis seonduvad kontrollpunkti valkudega ja meelitavad immuunrakke kasvajat tagasi hoidma ja mitte ründama.

Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorid on monoklonaalsed antikehad, mis on loodud immuunrakkude ja vähirakkude interaktsioonide lühistamiseks, blokeerides kasvajavalke või immuunrakkude retseptoreid, mis seostuvad kasvajavalkudega. Ilma piduriteta võivad immuunrakud rünnata ja hävitada vähirakke.

Uus fookus looduslikele tapjarakkudele

Kontrollpunkti inhibiitorite piiratud tõhusus pani dr Zangi ja teised teadlased uurima kontrollpunktide signaaliülekande radu, mis hõlmavad NK-rakke, millel on sarnaselt T-rakkudele oluline roll soovimatute rakkude kõrvaldamisel. Peagi köitis nende tähelepanu vähirakkude valk nimega PVR. "Mõistsime, et PVR võib olla väga oluline valk, mida inimese vähid kasutavad immuunsüsteemi rünnaku takistamiseks," ütles dr Zang.

PVR-valk normaalsetes kudedes tavaliselt puudub või puudub väga vähe, kuid seda leidub paljudes kasvajatüüpides, sealhulgas käärsoole-, munasarja-, kopsu-, söögitoru-, pea- ja kaela-, mao- ja kõhunäärmevähk, samuti müeloidleukeemia ja melanoom. Lisaks näib, et PVR-id inhibeerivad T-rakkude ja NK-rakkude aktiivsust, seondudes kontrollpunkti valguga, mida nimetatakse TIGIT-, mis on viinud jõupingutusteni TIGIT/PVR-i rada katkestada TIGIT-i vastu tekitatud monoklonaalsete antikehade kasutamise kaudu. Praegu on maailmas käimas üle 100 TIGITi kliinilise uuringu. Siiski ei ole mitmed hiljutised kliinilised uuringud, sealhulgas kaks suurt 3. faasi kliinilist uuringut, suutnud vähi tulemusi parandada.

Tunnistage uue retseptori rolli

Narkootikumide avastamise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Vahepeal leiti, et vähirakuvalgul PVR on NK-rakkudel veel üks "siduv partner": KIR2DL5. "Me oletasime, et PVR pärsib NK-rakkude aktiivsust mitte TIGITiga seondumise, vaid pigem hiljuti tunnustatud KIR2DL5-ga seondumise kaudu," ütles dr Zang. Selle väljaselgitamiseks sünteesis ta koos kolleegidega monoklonaalse antikeha, mis on suunatud KIR2DL5-le, ning viidi läbi selle antikehaga in vitro ja in vivo katseid.

Oma JCI artiklis Drs. Zang ja tema kolleegid näitavad, et KIR2DL5 on tavaline kontrollpunkti retseptor inimese NK-rakkude pinnal, mida PVR vähivalgud kasutavad immuunrünnakute mahasurumiseks. Uuringutes, milles kasutati erinevate inimvähkide humaniseeritud loommudeleid, näitasid teadlased, et nende KIR2DL5 vastane monoklonaalne antikeha – blokeerides KIR2DL5/PVR signaaliraja – võimaldas NK-rakkudel rünnata ja vähendada inimese kasvajaid ning pikendada loomade ellujäämist (vt lisatud illustratsiooni). "Need prekliinilised tulemused annavad meile lootust, et KIR2DL5/PVR raja sihtimine oli hea mõte ja et meie väljatöötatud monoklonaalne antikeha võib olla tõhus immunoteraapia," ütles dr Zang.

Einstein on esitanud patenditaotluse KIR2DL5/PVR immuunsüsteemi kontrollpunkti, sealhulgas antikehade ravimite kohta, ning on huvitatud partnerlusest tehnoloogia edasiarendamiseks ja turustamiseks.

Dr Zang on varem välja töötanud ja patenteerinud enam kui 10 immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorit. Ühte neist inhibiitoritest testitakse nüüd Hiinas 2. faasi kliinilistes uuringutes, mis hõlmavad mitusada kaugelearenenud tahke vähiga (mitteväikerakk-kopsuvähk, väikerakk-kopsuvähk, ninaneeluvähk, pea- ja kaelavähk, melanoom, lümfoom) või retsidiveerunud/refraktaarne verevähk (äge müeloidne düsplastiline sündroom, müeloom) patsienti. Järgmisest aastast alates hinnatakse Ameerika Ühendriikides vähi kliinilistes uuringutes teist dr Zangi immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorit.

Allikas:

Albert Einsteini meditsiinikolledž

Viide:

Ren, X. et al. (2022) Immunosupressiivse KIR2DL5 / PVR signaaliraja blokaad käivitab tugeva inimese NK-rakkude poolt vahendatud kasvajavastase immuunsuse. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.