Rezultati istraživanja mogli bi pojačati učinkovitost terapije imunoloških kontrolnih točaka

Rezultati istraživanja mogli bi pojačati učinkovitost terapije imunoloških kontrolnih točaka

Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka kao što su Keytruda i Opdivo djeluju tako da oslobađaju T-stanice imunološkog sustava da napadnu tumorske stanice. Njihovo uvođenje prije deset godina označilo je veliki napredak u terapiji raka, ali samo 10% do 30% liječenih pacijenata doživljava dugoročno poboljšanje. U radu objavljenom danas na internetu u Journal of Clinical Investigation (JCI), znanstvenici s Albert Einstein College of Medicine opisuju otkrića koja bi mogla ojačati učinkovitost terapije imunoloških kontrolnih točaka.

Umjesto prikupljanja T stanica za borbu protiv raka, Einsteinov istraživački tim koristio je različite ljudske imunološke stanice poznate kao stanice prirodne ubojice (NK) – s dramatičnim rezultatima.

Vjerujemo da nova imunoterapija koju smo razvili ima veliki potencijal za ulazak u klinička ispitivanja za različite vrste raka.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., glavni istraživač

Xingxing Zang je Louis Goldstein Swan Katedra za istraživanje raka i profesor mikrobiologije i imunologije, onkologije, urologije i medicine na Einsteinu i član Cancer Therapeutics programa na Montefiore Einstein Cancer Center.

Razlikujte prijatelja od neprijatelja

Površine imunoloških stanica prošarane su receptorima poznatim kao proteini "kontrolne točke", koji sprječavaju imunološke stanice da odlutaju izvan svojih uobičajenih ciljeva (stanice zaražene patogenima i stanice raka). Kada se receptori kontrolnih točaka na imunološkim stanicama vežu za proteine ​​koje izražavaju normalne tjelesne stanice, interakcija usporava potencijalni napad imunoloških stanica. Vraški, većina vrsta stanica raka izražava proteine ​​koji se vežu na proteine ​​kontrolnih točaka i varaju imunološke stanice da se suzdrže i ne napadnu tumor.

Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka su monoklonska protutijela dizajnirana za kratkospojnu interakciju između imunoloških stanica i stanica raka blokiranjem tumorskih proteina ili receptora imunoloških stanica koji se vežu na tumorske proteine. Bez kočnica, imunološke stanice mogu napasti i uništiti stanice raka.

Novi fokus na prirodne stanice ubojice

Ograničena učinkovitost inhibitora kontrolnih točaka navela je dr. Zanga i druge znanstvenike da prouče signalne putove kontrolnih točaka koji uključuju NK stanice, koje, poput T stanica, igraju važnu ulogu u eliminaciji neželjenih stanica. Protein stanica raka nazvan PVR ubrzo je privukao njihovu pozornost. "Shvatili smo da bi PVR mogao biti vrlo važan protein koji se koristi kod ljudskih karcinoma za sprječavanje napada imunološkog sustava", rekao je dr. Zang.

PVR proteina obično nema ili je vrlo malo u normalnim tkivima, ali se nalazi u mnogim vrstama tumora, uključujući rak debelog crijeva, jajnika, pluća, jednjaka, glave i vrata, želuca i gušterače, kao i mijeloičnu leukemiju i melanom. Osim toga, čini se da PVR inhibiraju aktivnost T stanica i NK stanica vezanjem na protein kontrolne točke nazvan TIGIT-, što je dovelo do pokušaja da se poremeti put TIGIT/PVR upotrebom monoklonskih antitijela podignutih protiv TIGIT-a. Trenutno se u svijetu provodi više od 100 kliničkih studija TIGIT-a. Međutim, nekoliko nedavnih kliničkih ispitivanja, uključujući dva velika klinička ispitivanja faze 3, nisu uspjela poboljšati ishode raka.

Prepoznati ulogu novog receptora

E-knjiga o otkrivanju droga

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

U međuvremenu, otkriveno je da protein stanica raka PVR ima još jednog "veznog partnera" na NK stanicama: KIR2DL5. “Pretpostavili smo da PVR suzbija aktivnost NK stanica ne vezanjem na TIGIT, već vezanjem na nedavno prepoznati KIR2DL5,” rekao je dr. Zang. Kako bi saznali, on i njegovi kolege sintetizirali su monoklonsko antitijelo koje cilja na KIR2DL5 i proveli in vitro i in vivo eksperimente s antitijelima.

U svom JCI članku, Dr. Zang i kolege pokazuju da je KIR2DL5 uobičajeni receptor kontrolne točke na površini ljudskih NK stanica koje PVR proteini raka koriste za suzbijanje imunoloških napada. U studijama koje su koristile humanizirane životinjske modele različitih vrsta raka kod ljudi, istraživači su pokazali da je njihovo monoklonsko protutijelo protiv KIR2DL5—blokiranjem signalnog puta KIR2DL5/PVR—omogućilo NK stanicama da snažno napadnu i smanje ljudske tumore i produže preživljavanje životinja (vidi popratnu ilustraciju). "Ovi predklinički rezultati daju nam nadu da je ciljanje puta KIR2DL5/PVR dobra ideja i da bi monoklonsko antitijelo koje smo razvili moglo biti učinkovita imunoterapija", rekao je dr. Zang.

Einstein je podnio patentnu prijavu za KIR2DL5/PVR imunološku kontrolnu točku uključujući lijekove za antitijela i zainteresiran je za partnerstvo u daljnjem razvoju i komercijalizaciji tehnologije.

Dr. Zang je prethodno razvio i patentirao više od 10 inhibitora imunoloških kontrolnih točaka. Jedan od ovih inhibitora sada se testira u Kini u fazi 2 kliničkih ispitivanja koja uključuju nekoliko stotina pacijenata s uznapredovalim solidnim rakom (rak pluća nemalih stanica, rak pluća malih stanica, rak nazofarinksa, rak glave i vrata, melanom, limfom) ili relapsiranim/refraktornim rakom krvi (akutna mijeloična leukemija, mijelodisplastični sindromi). Još jedan iz inhibitora imunološke kontrolne točke dr. Zanga bit će procijenjen u kliničkim ispitivanjima raka u Sjedinjenim Državama počevši od sljedeće godine.

Izvor:

Medicinski fakultet Albert Einstein

Referenca:

Ren, X. i sur. (2022.) Blokada imunosupresivnog signalnog puta KIR2DL5/PVR pokreće snažan antitumorski imunitet posredovan ljudskim NK stanicama. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.