A kutatási eredmények erősíthetik az immunkontroll-terápia hatékonyságát

A kutatási eredmények erősíthetik az immunkontroll-terápia hatékonyságát

Az immunellenőrzőpont-gátlók, mint például a Keytruda és az Opdivo, úgy működnek, hogy felszabadítják az immunrendszer T-sejtjeit, hogy megtámadják a tumorsejteket. Egy évtizeddel ezelőtti bevezetésük jelentős előrelépést jelentett a rákterápiában, de a kezelt betegek mindössze 10-30%-a tapasztal hosszú távú javulást. A Journal of Clinical Investigation (JCI) ma online közzétett cikkében az Albert Einstein Orvostudományi Főiskola tudósai olyan eredményeket írnak le, amelyek erősíthetik az immunellenőrzőpont-terápia hatékonyságát.

Ahelyett, hogy T-sejteket gyűjtöttek volna a rák leküzdésére, az Einstein kutatócsoport különféle emberi immunsejteket használt, amelyeket természetes gyilkos (NK) sejteknek neveznek – drámai eredményekkel.

Hiszünk abban, hogy az általunk kifejlesztett új immunterápia nagy lehetőségeket rejt magában a különböző típusú ráktípusok klinikai vizsgálataiban való részvételre.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., vezető kutató

Xingxing Zang a Louis Goldstein Swan rákkutatási tanszék, az Einstein mikrobiológia és immunológia, onkológia, urológia és orvostudomány professzora, valamint a Montefiore Einstein Rákkutató Központ Rákterápiás Programjának tagja.

Megkülönböztetni a barátot az ellenségtől

Az immunsejtek felületét „ellenőrzőpont” fehérjéknek nevezett receptorok tarkítják, amelyek megakadályozzák, hogy az immunsejtek a szokásos célpontjaik (kórokozókkal fertőzött sejtek és rákos sejtek) túlra kerüljenek. Amikor az immunsejteken lévő ellenőrzőpont-receptorok a szervezet normál sejtjei által expresszált fehérjékhez kötődnek, a kölcsönhatás lelassítja az immunsejtek esetleges támadását. Ördögi módon a legtöbb rákos sejt olyan fehérjéket expresszál, amelyek az ellenőrzőpont fehérjékhez kötődnek, és ráveszik az immunsejteket, hogy visszatartsák és ne támadják meg a daganatot.

Az immunellenőrzési pont inhibitorai olyan monoklonális antitestek, amelyeket arra terveztek, hogy rövidre zárják az immunsejtek és a rákos sejtek közötti kölcsönhatásokat azáltal, hogy blokkolják a tumorfehérjéket vagy a tumorfehérjékhez kötődő immunsejt-receptorokat. Fékek nélkül az immunsejtek megtámadhatják és elpusztíthatják a rákos sejteket.

Új fókusz a természetes ölősejtekre

Az ellenőrzőpont-inhibitorok korlátozott hatékonysága arra késztette Dr. Zangot és más tudósokat, hogy tanulmányozzák az NK-sejteket magában foglaló ellenőrzőpont jelátviteli útvonalakat, amelyek a T-sejtekhez hasonlóan fontos szerepet játszanak a nem kívánt sejtek eltávolításában. A PVR nevű rákos sejt fehérje hamar felkeltette a figyelmüket. "Rájöttünk, hogy a PVR egy nagyon fontos fehérje lehet, amelyet az emberi rákos megbetegedések használnak az immunrendszer támadásainak megakadályozására" - mondta Dr. Zang.

A PVR fehérje általában hiányzik vagy nagyon kevés a normál szövetekben, de számos daganattípusban megtalálható, beleértve a vastagbél-, petefészek-, tüdő-, nyelőcső-, fej- és nyak-, gyomor- és hasnyálmirigyrákokat, valamint a mieloid leukémiát és a melanomát. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a PVR-ek gátolják a T-sejtek és NK-sejtek aktivitását azáltal, hogy a TIGIT-nek nevezett ellenőrzőpont-fehérjéhez kötődnek, ami a TIGIT/PVR-útvonal megszakítására irányuló erőfeszítésekhez vezetett a TIGIT-ellenes monoklonális antitestek használatával. Jelenleg több mint 100 klinikai vizsgálat folyik a TIGIT-ről világszerte. Azonban számos közelmúltbeli klinikai vizsgálat, köztük két nagy, 3. fázisú klinikai vizsgálat, nem javította a rák kimenetelét.

Ismerje fel egy új receptor szerepét

Drogfelfedező e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Tölts le egy ingyenes példányt

Eközben a rákos sejt PVR fehérjéről kiderült, hogy van egy másik „kötőpartnere” az NK-sejteken: a KIR2DL5. „Feltételeztük, hogy a PVR nem a TIGIT-hez, hanem a nemrég felismert KIR2DL5-höz való kötődés révén gátolja az NK-sejtek aktivitását” – mondta Dr. Zang. Ennek kiderítésére kollégáival monoklonális antitestet szintetizáltak, amely a KIR2DL5-öt célozza, és in vitro és in vivo kísérleteket végeztek az antitesttel.

JCI cikkükben Drs. Zang és munkatársai kimutatták, hogy a KIR2DL5 egy gyakori ellenőrzőpont-receptor az emberi NK-sejtek felszínén, amelyet a PVR-rákfehérjék az immuntámadások elnyomására használnak. Különféle humán rákos megbetegedések humanizált állatmodelljeivel végzett vizsgálatok során a kutatók kimutatták, hogy a KIR2DL5 elleni monoklonális antitestük – a KIR2DL5/PVR jelátviteli útvonal blokkolásával – lehetővé tette az NK-sejtek számára, hogy erőteljesen támadják meg és csökkentsék az emberi daganatokat, és meghosszabbítsák az állatok túlélését (lásd a mellékelt ábrát). „Ezek a preklinikai eredmények reményt adnak, hogy a KIR2DL5/PVR útvonal megcélzása jó ötlet volt, és hogy az általunk kifejlesztett monoklonális antitest hatékony immunterápia lehet” – mondta Dr. Zang.

Einstein szabadalmi kérelmet nyújtott be a KIR2DL5/PVR immunellenőrző pontra, beleértve az antitest-gyógyszereket, és partnerség iránt érdeklődik a technológia továbbfejlesztésére és kereskedelmi forgalomba hozatalára.

Dr. Zang korábban több mint 10 immunkontroll-gátlót fejlesztett ki és szabadalmaztatott. Ezen inhibitorok egyikét jelenleg Kínában tesztelik a 2. fázisú klinikai vizsgálatok során, amelyekben több száz, előrehaladott szolid rákos (nem-kissejtes tüdőrák, kissejtes tüdőrák, orrgaratrák, fej-nyaki rák, melanoma, limfóma) vagy kiújult/refrakter vérrákban (akut myeloid dysplasticus szindróma, myelo) szenvedő beteg vesz részt. A Dr. Zang immunellenőrzési pont gátlójából származó másikat a jövő évtől kezdődően rákklinikai vizsgálatokban értékelik az Egyesült Államokban.

Forrás:

Albert Einstein Orvostudományi Főiskola

Referencia:

Ren, X. és mtsai. (2022) Az immunszuppresszív KIR2DL5/PVR jelátviteli út blokkolása erős humán NK-sejt által közvetített daganatellenes immunitást vált ki. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.