I risultati della ricerca potrebbero rafforzare l’efficacia della terapia con checkpoint immunitario

I risultati della ricerca potrebbero rafforzare l’efficacia della terapia con checkpoint immunitario

Gli inibitori del checkpoint immunitario come Keytruda e Opdivo funzionano liberando le cellule T del sistema immunitario per attaccare le cellule tumorali. La loro introduzione dieci anni fa ha segnato un importante progresso nella terapia del cancro, ma solo dal 10% al 30% dei pazienti trattati ha riscontrato un miglioramento a lungo termine. In un articolo pubblicato online oggi sul Journal of Clinical Investigation (JCI), gli scienziati dell’Albert Einstein College of Medicine descrivono risultati che potrebbero rafforzare l’efficacia della terapia del checkpoint immunitario.

Invece di raccogliere cellule T per combattere il cancro, il gruppo di ricerca di Einstein ha utilizzato varie cellule immunitarie umane conosciute come cellule natural killer (NK), con risultati drammatici.

Riteniamo che la nuova immunoterapia che abbiamo sviluppato abbia un grande potenziale per entrare negli studi clinici su vari tipi di cancro”.

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., ricercatore principale

Xingxing Zang è la Louis Goldstein Swan Chair nella ricerca sul cancro e professore di microbiologia e immunologia, oncologia, urologia e medicina all'Einstein e membro del programma di terapia del cancro presso il Montefiore Einstein Cancer Center.

Distinguere l'amico dal nemico

Le superfici delle cellule immunitarie sono costellate di recettori noti come proteine ​​“checkpoint”, che impediscono alle cellule immunitarie di allontanarsi dai loro obiettivi abituali (cellule infettate da agenti patogeni e cellule tumorali). Quando i recettori del checkpoint sulle cellule immunitarie si legano alle proteine ​​espresse dalle cellule normali del corpo, l'interazione rallenta un potenziale attacco da parte delle cellule immunitarie. Diabolicamente, la maggior parte dei tipi di cellule tumorali esprimono proteine ​​che si legano alle proteine ​​​​del checkpoint e inducono le cellule immunitarie a trattenere e a non attaccare il tumore.

Gli inibitori del checkpoint immunitario sono anticorpi monoclonali progettati per cortocircuitare le interazioni tra le cellule immunitarie e le cellule tumorali bloccando le proteine ​​tumorali o i recettori delle cellule immunitarie che si legano alle proteine ​​tumorali. Senza freni, le cellule immunitarie possono attaccare e distruggere le cellule tumorali.

Nuovo focus sulle cellule killer naturali

L’efficacia limitata degli inibitori dei checkpoint ha portato il dottor Zang e altri scienziati a studiare le vie di segnalazione dei checkpoint che coinvolgono le cellule NK, che, come le cellule T, svolgono un ruolo importante nell’eliminazione delle cellule indesiderate. Una proteina delle cellule tumorali chiamata PVR attirò presto la loro attenzione. "Ci siamo resi conto che la PVR potrebbe essere una proteina molto importante utilizzata dai tumori umani per ostacolare l'attacco del sistema immunitario", ha affermato il dottor Zang.

La proteina PVR è solitamente assente o molto scarsa nei tessuti normali, ma si trova in molti tipi di tumori, tra cui quelli del colon, dell'ovaio, del polmone, dell'esofago, della testa e del collo, dello stomaco e del pancreas, nonché nella leucemia mieloide e nel melanoma. Inoltre, i PVR sembrano inibire l'attività delle cellule T e delle cellule NK legandosi a una proteina di checkpoint chiamata TIGIT-, che ha portato a sforzi per interrompere la via TIGIT/PVR attraverso l'uso di anticorpi monoclonali prodotti contro TIGIT. Attualmente sono in corso più di 100 studi clinici su TIGIT in tutto il mondo. Tuttavia, diversi studi clinici recenti, inclusi due grandi studi clinici di Fase 3, non sono riusciti a migliorare gli esiti del cancro.

Riconoscere il ruolo di un nuovo recettore

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Nel frattempo, si è scoperto che la proteina delle cellule tumorali PVR ha un altro “partner di legame” sulle cellule NK: KIR2DL5. "Abbiamo ipotizzato che il PVR sopprima l'attività delle cellule NK non legandosi a TIGIT, ma piuttosto legandosi al KIR2DL5 recentemente riconosciuto", ha affermato il dott. Zang. Per scoprirlo, lui e i suoi colleghi hanno sintetizzato un anticorpo monoclonale che prende di mira KIR2DL5 e hanno condotto esperimenti in vitro e in vivo con l’anticorpo.

Nel loro articolo su JCI, i Drs. Zang e colleghi mostrano che KIR2DL5 è un recettore checkpoint comune sulla superficie delle cellule NK umane che le proteine ​​​​tumorali PVR utilizzano per sopprimere gli attacchi immunitari. Negli studi che hanno utilizzato modelli animali umanizzati di vari tumori umani, i ricercatori hanno dimostrato che il loro anticorpo monoclonale contro KIR2DL5, bloccando la via di segnalazione KIR2DL5/PVR, ha consentito alle cellule NK di attaccare e ridurre vigorosamente i tumori umani e di prolungare la sopravvivenza degli animali (vedi illustrazione allegata). “Questi risultati preclinici ci fanno sperare che prendere di mira il percorso KIR2DL5/PVR sia stata una buona idea e che l’anticorpo monoclonale che abbiamo sviluppato possa essere un’immunoterapia efficace”, ha affermato il dott. Zang.

Einstein ha depositato una domanda di brevetto per il checkpoint immunitario KIR2DL5/PVR che include farmaci anticorpali ed è interessato a una partnership per sviluppare e commercializzare ulteriormente la tecnologia.

Il Dr. Zang ha precedentemente sviluppato e brevettato più di 10 inibitori del checkpoint immunitario. Uno di questi inibitori è ora in fase di sperimentazione in Cina in studi clinici di Fase 2 che coinvolgono diverse centinaia di pazienti con cancro solido avanzato (carcinoma polmonare non a piccole cellule, cancro del polmone a piccole cellule, cancro nasofaringeo, cancro della testa e del collo, melanoma, linfoma) o cancro del sangue recidivante/refrattario (leucemia mieloide acuta, sindromi mielodisplastiche). Un altro inibitore del checkpoint immunitario del Dr. Zang sarà valutato in studi clinici sul cancro negli Stati Uniti a partire dal prossimo anno.

Fonte:

Facoltà di Medicina Albert Einstein

Riferimento:

Ren, X., et al. (2022) Il blocco della via di segnalazione immunosoppressiva KIR2DL5/PVR innesca una potente immunità antitumorale mediata da cellule NK umane. Giornale di indagine clinica. doi.org/10.1172/JCI163620.

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