Tyrimų rezultatai gali sustiprinti imuninės kontrolės taško terapijos veiksmingumą

Tyrimų rezultatai gali sustiprinti imuninės kontrolės taško terapijos veiksmingumą

Imuninės kontrolės taško inhibitoriai, tokie kaip Keytruda ir Opdivo, veikia išlaisvindami imuninės sistemos T ląsteles, kad atakuotų naviko ląsteles. Jų įvedimas prieš dešimtmetį reiškė didelį pažangą vėžio terapijoje, tačiau tik 10–30 % gydytų pacientų patiria ilgalaikį pagerėjimą. Šiandien internete žurnale „Journal of Clinical Investigation“ (JCI) paskelbtame dokumente Alberto Einšteino medicinos koledžo mokslininkai aprašo išvadas, kurios galėtų sustiprinti imuninės kontrolės taško terapijos veiksmingumą.

Užuot rinkusi T ląsteles kovai su vėžiu, Einšteino tyrimų grupė panaudojo įvairias žmogaus imunines ląsteles, žinomas kaip natūralios žudikės (NK) ląsteles – o rezultatai buvo įspūdingi.

Manome, kad mūsų sukurta nauja imunoterapija turi didelį potencialą pradėti klinikinius įvairių vėžio tipų tyrimus.

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., pagrindinis tyrėjas

Xingxing Zang yra Louis Goldstein Swan vėžio tyrimų katedra ir Einšteino mikrobiologijos ir imunologijos, onkologijos, urologijos ir medicinos profesorius bei Montefiore Einstein vėžio centro vėžio terapijos programos narys.

Atskirkite draugą nuo priešo

Imuninių ląstelių paviršiuose yra receptorių, vadinamų „kontrolinio taško“ baltymais, kurie neleidžia imuninėms ląstelėms nuklysti už įprastų taikinių (patogenais užkrėstų ląstelių ir vėžio ląstelių). Kai imuninių ląstelių kontroliniai receptoriai jungiasi prie normalių organizmo ląstelių ekspresuojamų baltymų, sąveika sulėtina galimą imuninių ląstelių ataką. Velniškai, bet dauguma vėžio ląstelių tipų išreiškia baltymus, kurie jungiasi prie kontrolinio taško baltymų ir apgauna imunines ląsteles sulaikyti ir nepulti naviko.

Imuninės kontrolės taško inhibitoriai yra monokloniniai antikūnai, skirti trumpam sutrumpinti imuninių ląstelių ir vėžio ląstelių sąveiką, blokuojant naviko baltymus arba imuninių ląstelių receptorius, kurie jungiasi prie naviko baltymų. Be stabdžių imuninės ląstelės gali pulti ir sunaikinti vėžines ląsteles.

Naujas dėmesys natūralioms ląstelėms-žudikėms

Ribotas kontrolinio taško inhibitorių veiksmingumas paskatino daktarą Zangą ir kitus mokslininkus ištirti kontrolinių taškų signalizacijos kelius, kuriuose dalyvauja NK ląstelės, kurios, kaip ir T ląstelės, atlieka svarbų vaidmenį pašalinant nepageidaujamas ląsteles. Netrukus jų dėmesį patraukė vėžio ląstelių baltymas, vadinamas PVR. "Mes supratome, kad PVR gali būti labai svarbus baltymas, naudojamas žmogaus vėžiui, kad trukdytų imuninės sistemos atakai", - sakė dr. Zang.

Normaliuose audiniuose PVR baltymo paprastai nėra arba jo yra labai mažai, tačiau jis randamas daugelio tipų navikuose, įskaitant gaubtinės žarnos, kiaušidžių, plaučių, stemplės, galvos ir kaklo, skrandžio ir kasos vėžį, taip pat mieloidinę leukemiją ir melanomą. Be to, atrodo, kad PVR slopina T ląstelių ir NK ląstelių aktyvumą, prisijungdami prie kontrolinio taško baltymo, vadinamo TIGIT-, todėl buvo stengiamasi sutrikdyti TIGIT/PVR kelią naudojant monokloninius antikūnus, sukurtus prieš TIGIT. Šiuo metu visame pasaulyje atliekama daugiau nei 100 klinikinių TIGIT tyrimų. Tačiau keli naujausi klinikiniai tyrimai, įskaitant du didelius 3 fazės klinikinius tyrimus, nepadėjo pagerinti vėžio rezultatų.

Pripažinkite naujo receptoriaus vaidmenį

Narkotikų atradimo elektroninė knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

Tuo tarpu buvo nustatyta, kad vėžio ląstelių baltymas PVR turi kitą NK ląstelių „surišantį partnerį“: KIR2DL5. "Mes iškėlėme hipotezę, kad PVR slopina NK ląstelių aktyvumą ne prisijungdamas prie TIGIT, o prisijungdamas prie neseniai pripažinto KIR2DL5", - sakė dr. Zang. Norėdami tai išsiaiškinti, jis ir jo kolegos susintetino monokloninį antikūną, nukreiptą į KIR2DL5, ir atliko eksperimentus su antikūnu in vitro ir in vivo.

Savo JCI straipsnyje dr. Zangas ir jo kolegos rodo, kad KIR2DL5 yra bendras žmogaus NK ląstelių paviršiaus kontrolinio taško receptorius, kurį PVR vėžio baltymai naudoja imuninės sistemos priepuoliams slopinti. Atliekant tyrimus, kuriuose buvo naudojami įvairių žmogaus vėžio formų humanizuoti gyvūnų modeliai, mokslininkai parodė, kad jų monokloniniai antikūnai prieš KIR2DL5 – blokuodami KIR2DL5/PVR signalizacijos kelią – leido NK ląstelėms energingai atakuoti ir mažinti žmogaus navikus bei pailginti gyvūnų išgyvenimą (žr. pridedamą iliustraciją). „Šie ikiklinikiniai rezultatai suteikia vilties, kad taikymas į KIR2DL5/PVR kelią buvo gera idėja ir kad mūsų sukurtas monokloninis antikūnas gali būti veiksminga imunoterapija“, – sakė dr. Zang.

Einšteinas pateikė KIR2DL5/PVR imuninės kontrolės punkto, įskaitant antikūnų vaistus, patento paraišką ir yra suinteresuotas partneryste toliau plėtoti ir komercializuoti šią technologiją.

Daktaras Zangas anksčiau sukūrė ir užpatentavo daugiau nei 10 imuninės sistemos kontrolės taškų inhibitorių. Vienas iš šių inhibitorių dabar išbandomas Kinijoje 2 fazės klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvauja keli šimtai pacientų, sergančių pažengusiu solidiniu vėžiu (nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, smulkialąsteliniu plaučių vėžiu, nosiaryklės vėžiu, galvos ir kaklo vėžiu, melanoma, limfoma) arba recidyvuojančiu/refraktoriu kraujo vėžiu (ūmiu mieloidine leukemija, mieloze). Kitas Dr. Zang imuninės sistemos kontrolinio taško inhibitorius bus vertinamas klinikiniuose vėžio tyrimuose Jungtinėse Valstijose nuo kitų metų.

Šaltinis:

Alberto Einšteino medicinos koledžas

Nuoroda:

Ren, X. ir kt. (2022) Imunosupresinio KIR2DL5 / PVR signalizacijos kelio blokada sukelia stiprų žmogaus NK ląstelių sukeltą priešnavikinį imunitetą. Klinikinių tyrimų žurnalas. doi.org/10.1172/JCI163620.

.