Pētījumu rezultāti varētu stiprināt imūnkontroles punktu terapijas efektivitāti

Pētījumu rezultāti varētu stiprināt imūnkontroles punktu terapijas efektivitāti

Imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitori, piemēram, Keytruda un Opdivo, darbojas, atbrīvojot imūnsistēmas T šūnas, lai uzbruktu audzēja šūnām. To ieviešana pirms desmit gadiem iezīmēja lielu progresu vēža terapijā, bet tikai 10% līdz 30% ārstēto pacientu piedzīvo ilgtermiņa uzlabojumus. Pētījumā, kas šodien publicēts tiešsaistē Klīniskās izmeklēšanas žurnālā (JCI), Alberta Einšteina Medicīnas koledžas zinātnieki apraksta atklājumus, kas varētu stiprināt imūnās kontrolpunktu terapijas efektivitāti.

Tā vietā, lai savāktu T šūnas, lai cīnītos pret vēzi, Einšteina pētnieku komanda izmantoja dažādas cilvēka imūnās šūnas, kas pazīstamas kā dabiskās slepkavas (NK) šūnas, ar dramatiskiem rezultātiem.

Mēs uzskatām, ka mūsu izstrādātajai jaunajai imūnterapijai ir liels potenciāls iesaistīties dažādu vēža veidu klīniskajos pētījumos.

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., galvenais pētnieks

Xingxing Zang ir Luisa Goldšteina gulbja katedra vēža izpētē un mikrobioloģijas un imunoloģijas, onkoloģijas, uroloģijas un medicīnas profesors Einšteinā un vēža terapijas programmas dalībnieks Montefiore Einstein Cancer Center.

Atšķirt draugu no ienaidnieka

Imūnās šūnu virsmas ir izraibinātas ar receptoriem, kas pazīstami kā “kontrolpunkta” proteīni, kas neļauj imūnšūnām novirzīties ārpus to parastajiem mērķiem (patogēnu inficētām šūnām un vēža šūnām). Kad imūno šūnu kontrolpunktu receptori saistās ar olbaltumvielām, ko ekspresē organisma normālās šūnas, mijiedarbība palēnina iespējamo imūnšūnu uzbrukumu. Velnišķīgi, vairums vēža šūnu veidu ekspresē olbaltumvielas, kas saistās ar kontrolpunkta olbaltumvielām un maldina imūnās šūnas, lai tās aizturētu un neuzbrūk audzējam.

Imūnās kontrolpunkta inhibitori ir monoklonālas antivielas, kas izstrādātas, lai īssavienotu mijiedarbību starp imūnšūnām un vēža šūnām, bloķējot vai nu audzēja proteīnus, vai imūno šūnu receptorus, kas saistās ar audzēja proteīniem. Bez bremzēm imūnās šūnas var uzbrukt un iznīcināt vēža šūnas.

Jauns fokuss uz dabiskām slepkavām šūnām

Kontrolpunktu inhibitoru ierobežotā efektivitāte lika Dr. Zangam un citiem zinātniekiem pētīt kontrolpunktu signalizācijas ceļus, iesaistot NK šūnas, kurām, tāpat kā T šūnām, ir svarīga loma nevēlamo šūnu iznīcināšanā. Viņu uzmanību drīz vien piesaistīja vēža šūnu proteīns, ko sauc par PVR. "Mēs sapratām, ka PVR var būt ļoti svarīgs proteīns, ko izmanto cilvēka vēzis, lai kavētu imūnsistēmas uzbrukumu," sacīja Dr Zang.

PVR proteīna parasti nav vai ir ļoti maz normālos audos, bet ir sastopama daudzu veidu audzējos, tostarp resnās zarnas, olnīcu, plaušu, barības vada, galvas un kakla, kuņģa un aizkuņģa dziedzera vēža, kā arī mieloleikozes un melanomas audzējos. Turklāt šķiet, ka PVR inhibē T šūnu un NK šūnu aktivitāti, saistoties ar kontrolpunkta proteīnu, ko sauc par TIGIT-, kā rezultātā tika mēģināts izjaukt TIGIT/PVR ceļu, izmantojot pret TIGIT radītās monoklonālās antivielas. Pašlaik visā pasaulē tiek veikti vairāk nekā 100 TIGIT klīniskie pētījumi. Tomēr vairāki nesenie klīniskie pētījumi, tostarp divi lieli 3. fāzes klīniskie pētījumi, nav uzlabojuši vēža iznākumu.

Atzīstiet jauna receptora lomu

Narkotiku atklāšanas e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet bezmaksas kopiju

Tikmēr tika atklāts, ka vēža šūnu proteīnam PVR ir vēl viens “saistošais partneris” uz NK šūnām: KIR2DL5. "Mēs izvirzījām hipotēzi, ka PVR nomāc NK šūnu aktivitāti, nevis saistoties ar TIGIT, bet gan saistoties ar nesen atzīto KIR2DL5," sacīja Dr. Zang. Lai to noskaidrotu, viņš un viņa kolēģi sintezēja monoklonālu antivielu, kuras mērķis ir KIR2DL5, un veica eksperimentus in vitro un in vivo ar antivielu.

Savā JCI rakstā Dr. Zang un kolēģi parāda, ka KIR2DL5 ir kopīgs kontrolpunkta receptors uz cilvēka NK šūnu virsmas, ko PVR vēža proteīni izmanto, lai nomāktu imūnsistēmas uzbrukumus. Pētījumos, kuros izmantoja dažādu cilvēku vēža veidu humanizētus dzīvnieku modeļus, pētnieki parādīja, ka viņu monoklonālās antivielas pret KIR2DL5, bloķējot KIR2DL5/PVR signālu ceļu, ļāva NK šūnām enerģiski uzbrukt un samazināt cilvēku audzējus un pagarināt dzīvnieku izdzīvošanu (skatīt pievienoto ilustrāciju). "Šie preklīniskie rezultāti dod mums cerību, ka mērķēšana uz KIR2DL5/PVR ceļu bija laba ideja un ka mūsu izstrādātā monoklonālā antiviela varētu būt efektīva imūnterapija," sacīja Dr. Zangs.

Einšteins ir iesniedzis patenta pieteikumu KIR2DL5/PVR imūnās kontrolpunktam, tostarp antivielu zālēm, un ir ieinteresēts partnerībā, lai turpinātu attīstīt un komercializēt tehnoloģiju.

Dr Zang jau iepriekš ir izstrādājis un patentējis vairāk nekā 10 imūnkontroles punktu inhibitorus. Viens no šiem inhibitoriem pašlaik tiek testēts Ķīnā 2. fāzes klīniskajos pētījumos, kuros iesaistīti vairāki simti pacientu ar progresējošu cieto vēzi (nesīkšūnu plaušu vēzi, sīkšūnu plaušu vēzi, nazofaringeālo vēzi, galvas un kakla vēzi, melanomu, limfomu) vai recidivējošu/refraktāru asins vēzi (akūtu mieloīdo leikēmiju, mieloīdu). Vēl viens no Dr. Zang imūnās kontrolpunkta inhibitora tiks novērtēts vēža klīniskajos pētījumos Amerikas Savienotajās Valstīs, sākot ar nākamo gadu.

Avots:

Alberta Einšteina Medicīnas koledža

Atsauce:

Ren, X. u.c. (2022) Imūnsupresīvā KIR2DL5 / PVR signalizācijas ceļa bloķēšana izraisa spēcīgu cilvēka NK šūnu mediētu pretvēža imunitāti. Klīnisko pētījumu žurnāls. doi.org/10.1172/JCI163620.

.