Onderzoeksresultaten zouden de effectiviteit van immuuncheckpoint-therapie kunnen versterken

Onderzoeksresultaten zouden de effectiviteit van immuuncheckpoint-therapie kunnen versterken

Immuuncheckpointremmers zoals Keytruda en Opdivo werken door de T-cellen van het immuunsysteem los te laten om tumorcellen aan te vallen. De introductie ervan tien jaar geleden markeerde een grote vooruitgang in de kankertherapie, maar slechts 10% tot 30% van de behandelde patiënten ervaart verbetering op de lange termijn. In een artikel dat vandaag online is gepubliceerd in de Journal of Clinical Investigation (JCI), beschrijven wetenschappers van het Albert Einstein College of Medicine bevindingen die de effectiviteit van immuuncheckpoint-therapie zouden kunnen versterken.

In plaats van T-cellen te verzamelen om kanker te bestrijden, gebruikte het onderzoeksteam van Einstein verschillende menselijke immuuncellen die bekend staan ​​als natural killer (NK) -cellen - met dramatische resultaten.

Wij geloven dat de nieuwe immunotherapie die we hebben ontwikkeld een groot potentieel heeft om deel te nemen aan klinische onderzoeken bij verschillende soorten kanker.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., hoofdonderzoeker

Xingxing Zang is de Louis Goldstein Swan Chair in Cancer Research en hoogleraar microbiologie en immunologie, oncologie, urologie en geneeskunde bij Einstein en lid van het Cancer Therapeutics Program van het Montefiore Einstein Cancer Center.

Onderscheid vriend van vijand

De oppervlakken van immuuncellen zijn bezaaid met receptoren die bekend staan ​​als ‘checkpoint’-eiwitten, die voorkomen dat immuuncellen hun gebruikelijke doelwitten (met ziekteverwekkers geïnfecteerde cellen en kankercellen) overschrijden. Wanneer controlepuntreceptoren op immuuncellen binden aan eiwitten die tot expressie worden gebracht door de normale cellen van het lichaam, vertraagt ​​de interactie een mogelijke aanval door immuuncellen. Duivels genoeg brengen de meeste soorten kankercellen eiwitten tot expressie die zich binden aan controlepunteiwitten en immuuncellen ertoe verleiden de tumor tegen te houden en niet aan te vallen.

Immuuncontrolepuntremmers zijn monoklonale antilichamen die zijn ontworpen om de interacties tussen immuuncellen en kankercellen te kortsluiten door de tumoreiwitten of de immuuncelreceptoren die zich aan tumoreiwitten binden te blokkeren. Zonder remmen kunnen immuuncellen kankercellen aanvallen en vernietigen.

Nieuwe focus op natuurlijke killercellen

De beperkte effectiviteit van controlepuntremmers bracht Dr. Zang en andere wetenschappers ertoe controlepuntsignaleringsroutes te bestuderen waarbij NK-cellen betrokken zijn, die, net als T-cellen, een belangrijke rol spelen bij het elimineren van ongewenste cellen. Een kankerceleiwit genaamd PVR trok al snel hun aandacht. “We realiseerden ons dat PVR een heel belangrijk eiwit zou kunnen zijn dat door menselijke kankers wordt gebruikt om de aanval van het immuunsysteem te belemmeren,” zei Dr. Zang.

PVR-eiwit is meestal afwezig of zeer schaars in normale weefsels, maar wordt aangetroffen in veel soorten tumoren, waaronder kanker van de dikke darm, de eierstokken, de longen, de slokdarm, hoofd en nek, maag en pancreas, evenals myeloïde leukemie en melanoom. Bovendien lijken PVR's de T-cel- en NK-celactiviteit te remmen door te binden aan een controlepunteiwit genaamd TIGIT-, wat heeft geleid tot pogingen om de TIGIT/PVR-route te verstoren door het gebruik van monoklonale antilichamen die tegen TIGIT zijn opgewekt. Er lopen momenteel wereldwijd meer dan 100 klinische onderzoeken naar TIGIT. Verschillende recente klinische onderzoeken, waaronder twee grote klinische fase 3-onderzoeken, zijn er echter niet in geslaagd de uitkomsten van kanker te verbeteren.

Herken de rol van een nieuwe receptor

E-boek voor het ontdekken van geneesmiddelen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

Ondertussen bleek het kankerceleiwit PVR een andere ‘bindende partner’ te hebben op NK-cellen: KIR2DL5. “We veronderstelden dat PVR de NK-celactiviteit onderdrukt, niet door binding aan TIGIT, maar eerder door binding aan het onlangs erkende KIR2DL5”, aldus Dr. Zang. Om hier achter te komen synthetiseerden hij en zijn collega's een monoklonaal antilichaam dat zich richt op KIR2DL5 en voerden ze in vitro en in vivo experimenten uit met het antilichaam.

In hun JCI-artikel schrijven Drs. Zang en collega's laten zien dat KIR2DL5 een veel voorkomende controlepuntreceptor is op het oppervlak van menselijke NK-cellen die PVR-kankereiwitten gebruiken om immuunaanvallen te onderdrukken. In onderzoeken met gehumaniseerde diermodellen van verschillende vormen van kanker bij de mens hebben de onderzoekers aangetoond dat hun monoklonale antilichaam tegen KIR2DL5 – door het blokkeren van de KIR2DL5/PVR-signaalroute – NK-cellen in staat stelde menselijke tumoren krachtig aan te vallen en te verkleinen en de overleving van dieren te verlengen (zie bijgaande illustratie). “Deze preklinische resultaten geven ons hoop dat het richten op de KIR2DL5/PVR-route een goed idee was en dat het monoklonale antilichaam dat we ontwikkelden een effectieve immunotherapie zou kunnen zijn”, aldus Dr. Zang.

Einstein heeft een patentaanvraag ingediend voor het KIR2DL5/PVR-immuuncontrolepunt, inclusief antilichaamgeneesmiddelen, en is geïnteresseerd in een partnerschap om de technologie verder te ontwikkelen en te commercialiseren.

Dr. Zang heeft eerder meer dan 10 immuuncheckpointremmers ontwikkeld en gepatenteerd. Eén van deze remmers wordt nu in China getest in klinische fase 2-onderzoeken waarbij enkele honderden patiënten betrokken zijn met gevorderde solide kanker (niet-kleincellige longkanker, kleincellige longkanker, nasofarynxkanker, hoofd-halskanker, melanoom, lymfoom) of recidiverende/refractaire bloedkanker (acute myeloïde leukemie, myelodysplastische syndromen). Een ander exemplaar van de immuuncheckpointremmer van Dr. Zang zal vanaf volgend jaar worden geëvalueerd in klinische onderzoeken naar kanker in de Verenigde Staten.

Bron:

Albert Einstein College voor Geneeskunde

Referentie:

Ren, X., et al. (2022) Blokkering van de immunosuppressieve KIR2DL5/PVR-signaleringsroute veroorzaakt krachtige door menselijke NK-cellen gemedieerde antitumorimmuniteit. Tijdschrift voor klinisch onderzoek. doi.org/10.1172/JCI163620.

.