Wyniki badań mogą wzmocnić skuteczność terapii immunologicznymi punktami kontrolnymi

Wyniki badań mogą wzmocnić skuteczność terapii immunologicznymi punktami kontrolnymi

Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, takie jak Keytruda i Opdivo, działają poprzez pobudzanie limfocytów T układu odpornościowego do ataku na komórki nowotworowe. Ich wprowadzenie dziesięć lat temu oznaczało ogromny postęp w terapii nowotworów, ale tylko 10–30% leczonych pacjentów doświadcza długotrwałej poprawy. W artykule opublikowanym dzisiaj w Internecie w czasopiśmie Journal of Clinical Investigation (JCI) naukowcy z Albert Einstein College of Medicine opisują odkrycia, które mogą wzmocnić skuteczność terapii immunologicznych punktów kontrolnych.

Zamiast zbierać limfocyty T do walki z rakiem, zespół badawczy Einsteina wykorzystał różne ludzkie komórki odpornościowe, zwane komórkami NK – z dramatycznymi wynikami.

Wierzymy, że opracowana przez nas nowatorska immunoterapia ma ogromny potencjał, aby wejść do badań klinicznych w różnych typach nowotworów.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., główny badacz

Xingxing Zang jest kierownikiem katedry badań nad rakiem im. Louisa Goldsteina Swana oraz profesorem mikrobiologii i immunologii, onkologii, urologii i medycyny w Einstein oraz członkiem programu terapii nowotworów w Centrum Onkologii Montefiore Einstein.

Odróżnij przyjaciela od wroga

Powierzchnie komórek odpornościowych są usiane receptorami znanymi jako białka „punktu kontrolnego”, które zapobiegają wydostawaniu się komórek odpornościowych poza ich zwykłe cele (komórki zakażone patogenami i komórki nowotworowe). Kiedy receptory punktów kontrolnych na komórkach odpornościowych wiążą się z białkami wyrażanymi przez normalne komórki organizmu, interakcja spowalnia potencjalny atak komórek odpornościowych. Co diabelskie, większość typów komórek nowotworowych wykazuje ekspresję białek, które wiążą się z białkami punktów kontrolnych i oszukują komórki odpornościowe, aby powstrzymywały guz i nie atakowały go.

Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych to przeciwciała monoklonalne zaprojektowane w celu zwierania interakcji między komórkami odpornościowymi a komórkami nowotworowymi poprzez blokowanie białek nowotworowych lub receptorów komórek odpornościowych, które wiążą się z białkami nowotworowymi. Bez hamulców komórki odpornościowe mogą atakować i niszczyć komórki nowotworowe.

Nowy nacisk na komórki NK

Ograniczona skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych skłoniła dr Zanga i innych naukowców do zbadania szlaków sygnalizacyjnych punktów kontrolnych z udziałem komórek NK, które podobnie jak komórki T odgrywają ważną rolę w eliminowaniu niepożądanych komórek. Wkrótce ich uwagę przykuło białko komórek nowotworowych zwane PVR. „Zdaliśmy sobie sprawę, że PVR może być bardzo ważnym białkiem wykorzystywanym przez ludzkie nowotwory do utrudniania ataku układu odpornościowego” – powiedział dr Zang.

Białko PVR jest zwykle nieobecne lub bardzo rzadkie w normalnych tkankach, ale występuje w wielu typach nowotworów, w tym w nowotworach okrężnicy, jajnika, płuc, przełyku, głowy i szyi, żołądka i trzustki, a także białaczce szpikowej i czerniaku. Ponadto wydaje się, że PVR hamują aktywność komórek T i komórek NK, wiążąc się z białkiem punktu kontrolnego zwanym TIGIT-, co doprowadziło do prób zakłócenia szlaku TIGIT/PVR poprzez zastosowanie przeciwciał monoklonalnych wytworzonych przeciwko TIGIT. Obecnie na całym świecie prowadzonych jest ponad 100 badań klinicznych TIGIT. Jednakże kilka niedawnych badań klinicznych, w tym dwa duże badania kliniczne III fazy, nie przyniosło poprawy wyników leczenia raka.

Rozpoznać rolę nowego receptora

Książka elektroniczna o odkrywaniu leków

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz bezpłatną kopię

Tymczasem odkryto, że białko komórek nowotworowych PVR ma innego „partnera wiązania” na komórkach NK: KIR2DL5. „Postawiliśmy hipotezę, że PVR hamuje aktywność komórek NK nie poprzez wiązanie się z TIGIT, ale raczej poprzez wiązanie się z niedawno rozpoznanym KIR2DL5” – powiedział dr Zang. Aby się tego dowiedzieć, on i jego współpracownicy zsyntetyzowali przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko KIR2DL5 i przeprowadzili z nim eksperymenty in vitro i in vivo.

W artykule JCI dr. Zang i współpracownicy wykazali, że KIR2DL5 jest powszechnym receptorem punktu kontrolnego na powierzchni ludzkich komórek NK, którego białka nowotworowe PVR wykorzystują do tłumienia ataków immunologicznych. W badaniach z wykorzystaniem humanizowanych modeli zwierzęcych różnych ludzkich nowotworów naukowcy wykazali, że przeciwciało monoklonalne przeciwko KIR2DL5 – blokując szlak sygnałowy KIR2DL5/PVR – umożliwia komórkom NK energiczne atakowanie i zmniejszanie ludzkich nowotworów oraz przedłużanie przeżycia zwierząt (patrz załączona ilustracja). „Te przedkliniczne wyniki dają nam nadzieję, że celowanie w szlak KIR2DL5/PVR było dobrym pomysłem i że opracowane przez nas przeciwciało monoklonalne może stanowić skuteczną immunoterapię” – powiedział dr Zang.

Einstein złożył wniosek patentowy dotyczący immunologicznego punktu kontrolnego KIR2DL5/PVR, w tym leków zawierających przeciwciała, i jest zainteresowany partnerstwem w celu dalszego rozwoju i komercjalizacji tej technologii.

Dr Zang opracował i opatentował wcześniej ponad 10 inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego. Jeden z tych inhibitorów jest obecnie testowany w Chinach w badaniach klinicznych II fazy z udziałem kilkuset pacjentów z zaawansowanym rakiem litym (niedrobnokomórkowy rak płuc, drobnokomórkowy rak płuc, rak nosogardzieli, rak głowy i szyi, czerniak, chłoniak) lub nawrotowym/opornym na leczenie rakiem krwi (ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne). Kolejny inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego doktora Zanga będzie oceniany w badaniach klinicznych nad rakiem w Stanach Zjednoczonych rozpoczynających się w przyszłym roku.

Źródło:

Albert Einstein College of Medicine

Odniesienie:

Ren, X. i in. (2022) Blokada immunosupresyjnego szlaku sygnałowego KIR2DL5/PVR wyzwala silną odporność przeciwnowotworową za pośrednictwem ludzkich komórek NK. Journal of Clinical Investigation . doi.org/10.1172/JCI163620.

.