Os resultados da pesquisa poderiam fortalecer a eficácia da terapia do ponto de verificação imunológico

Os resultados da pesquisa poderiam fortalecer a eficácia da terapia do ponto de verificação imunológico

Inibidores de checkpoint imunológico como Keytruda e Opdivo atuam liberando as células T do sistema imunológico para atacar as células tumorais. A sua introdução há uma década marcou um grande avanço na terapia do cancro, mas apenas 10% a 30% dos pacientes tratados apresentam melhorias a longo prazo. Num artigo publicado online hoje no Journal of Clinical Investigation (JCI), cientistas do Albert Einstein College of Medicine descrevem descobertas que podem fortalecer a eficácia da terapia de checkpoint imunológico.

Em vez de coletar células T para combater o câncer, a equipe de pesquisa de Einstein usou várias células imunológicas humanas conhecidas como células natural killer (NK) – com resultados dramáticos.

Acreditamos que a nova imunoterapia que desenvolvemos tem um grande potencial para entrar em ensaios clínicos em vários tipos de cancro.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., investigador principal

Xingxing Zang é Cátedra Louis Goldstein Swan em Pesquisa do Câncer e Professor de Microbiologia e Imunologia, Oncologia, Urologia e Medicina no Einstein e membro do Programa de Terapêutica do Câncer do Montefiore Einstein Cancer Center.

Distinguir amigo de inimigo

As superfícies das células imunitárias estão repletas de receptores conhecidos como proteínas de “checkpoint”, que impedem que as células imunitárias se desviem para além dos seus alvos habituais (células infectadas por agentes patogénicos e células cancerígenas). Quando os receptores de checkpoint nas células do sistema imunológico se ligam às proteínas expressas pelas células normais do corpo, a interação retarda um ataque potencial das células do sistema imunológico. Diabolicamente, a maioria dos tipos de células cancerígenas expressa proteínas que se ligam às proteínas do ponto de verificação e enganam as células do sistema imunológico para que contenham e não ataquem o tumor.

Os inibidores do ponto de verificação imunológico são anticorpos monoclonais projetados para causar curto-circuito nas interações entre as células do sistema imunológico e as células cancerígenas, bloqueando as proteínas tumorais ou os receptores das células imunológicas que se ligam às proteínas tumorais. Sem freios, as células imunológicas podem atacar e destruir as células cancerígenas.

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A eficácia limitada dos inibidores de checkpoint levou o Dr. Zang e outros cientistas a estudar as vias de sinalização de checkpoint envolvendo células NK, que, como as células T, desempenham um papel importante na eliminação de células indesejadas. Uma proteína de célula cancerígena chamada PVR logo chamou a atenção deles. “Percebemos que a PVR poderia ser uma proteína muito importante usada pelos cânceres humanos para impedir o ataque do sistema imunológico”, disse o Dr.

A proteína PVR geralmente está ausente ou é muito escassa em tecidos normais, mas é encontrada em muitos tipos de tumores, incluindo câncer de cólon, ovário, pulmão, esôfago, cabeça e pescoço, estômago e pâncreas, bem como leucemia mieloide e melanoma. Além disso, os PVRs parecem inibir a atividade das células T e das células NK ligando-se a uma proteína de checkpoint chamada TIGIT-, o que levou a esforços para interromper a via TIGIT/PVR através do uso de anticorpos monoclonais criados contra o TIGIT. Existem atualmente mais de 100 estudos clínicos de TIGIT em andamento em todo o mundo. No entanto, vários ensaios clínicos recentes, incluindo dois grandes ensaios clínicos de Fase 3, não conseguiram melhorar os resultados do cancro.

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Enquanto isso, descobriu-se que a proteína PVR das células cancerígenas tem outro “parceiro de ligação” nas células NK: KIR2DL5. “Nós levantamos a hipótese de que o PVR suprime a atividade das células NK não pela ligação ao TIGIT, mas sim pela ligação ao recentemente reconhecido KIR2DL5”, disse o Dr. Para descobrir, ele e seus colegas sintetizaram um anticorpo monoclonal direcionado ao KIR2DL5 e conduziram experimentos in vitro e in vivo com o anticorpo.

Em seu artigo da JCI, os Drs. Zang e colegas mostram que o KIR2DL5 é um receptor de checkpoint comum na superfície das células NK humanas que as proteínas cancerosas PVR usam para suprimir ataques imunológicos. Em estudos utilizando modelos animais humanizados de vários cancros humanos, os investigadores demonstraram que o seu anticorpo monoclonal contra KIR2DL5 – ao bloquear a via de sinalização KIR2DL5/PVR – permitiu que as células NK atacassem vigorosamente e reduzissem os tumores humanos e prolongassem a sobrevivência dos animais (ver ilustração anexa). “Esses resultados pré-clínicos nos dão esperança de que atingir a via KIR2DL5/PVR tenha sido uma boa ideia e que o anticorpo monoclonal que desenvolvemos possa ser uma imunoterapia eficaz”, disse o Dr.

Einstein registrou um pedido de patente para o ponto de verificação imunológico KIR2DL5/PVR, incluindo medicamentos com anticorpos, e está interessado em uma parceria para desenvolver e comercializar ainda mais a tecnologia.

O Dr. Zang já desenvolveu e patenteou mais de 10 inibidores de checkpoint imunológico. Um destes inibidores está agora a ser testado na China em ensaios clínicos de Fase 2 envolvendo várias centenas de pacientes com cancro sólido avançado (cancro do pulmão de células não pequenas, cancro do pulmão de pequenas células, cancro nasofaríngeo, cancro da cabeça e pescoço, melanoma, linfoma) ou cancro do sangue recidivante/refratário (leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicas). Outro inibidor do ponto de controle imunológico do Dr. Zang será avaliado em ensaios clínicos de câncer nos Estados Unidos a partir do próximo ano.

Fonte:

Faculdade de Medicina Albert Einstein

Referência:

Ren, X., et al. (2022) O bloqueio da via de sinalização imunossupressora KIR2DL5/PVR desencadeia uma potente imunidade antitumoral mediada por células NK humanas. Jornal de Investigação Clínica. doi.org/10.1172/JCI163620.

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