Rezultatele cercetării ar putea consolida eficacitatea terapiei cu puncte de control imun

Rezultatele cercetării ar putea consolida eficacitatea terapiei cu puncte de control imun

Inhibitorii punctelor de control imunitare precum Keytruda și Opdivo funcționează prin dezlănțuirea celulelor T ale sistemului imunitar pentru a ataca celulele tumorale. Introducerea lor cu un deceniu în urmă a marcat un progres major în terapia cancerului, dar doar 10% până la 30% dintre pacienții tratați se confruntă cu îmbunătățiri pe termen lung. Într-o lucrare publicată online astăzi în Journal of Clinical Investigation (JCI), oamenii de știință de la Colegiul de Medicină Albert Einstein descriu descoperiri care ar putea consolida eficacitatea terapiei cu puncte de control imun.

În loc să colecteze celule T pentru a lupta împotriva cancerului, echipa de cercetare Einstein a folosit diferite celule imunitare umane cunoscute sub numele de celule natural killer (NK) - cu rezultate dramatice.

Credem că noua imunoterapie pe care am dezvoltat-o ​​are un mare potențial de a intra în studii clinice în diferite tipuri de cancer.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., cercetător principal

Xingxing Zang este catedra Louis Goldstein Swan în cercetarea cancerului și profesor de microbiologie și imunologie, oncologie, urologie și medicină la Einstein și membru al Programului de terapie a cancerului de la Centrul de cancer Montefiore Einstein.

Deosebiți prietenul de inamic

Suprafețele celulelor imune sunt presărate cu receptori cunoscuți sub denumirea de proteine ​​„checkpoint”, care împiedică celulele imune să se rătăcească dincolo de țintele lor obișnuite (celule infectate cu patogeni și celule canceroase). Când receptorii punctelor de control de pe celulele imune se leagă de proteinele exprimate de celulele normale ale corpului, interacțiunea încetinește un potențial atac al celulelor imune. În mod diabolic, cele mai multe tipuri de celule canceroase exprimă proteine ​​care se leagă de proteinele punctelor de control și păcălesc celulele imune să rețină și să nu atace tumora.

Inhibitorii punctelor de control imune sunt anticorpi monoclonali proiectați pentru a scurtcircuita interacțiunile dintre celulele imune și celulele canceroase prin blocarea fie a proteinelor tumorale, fie a receptorilor celulelor imune care se leagă de proteinele tumorale. Fără frâne, celulele imune pot ataca și distruge celulele canceroase.

Nou accent pe celulele ucigașe naturale

Eficacitatea limitată a inhibitorilor punctelor de control l-a determinat pe dr. Zang și alți oameni de știință să studieze căile de semnalizare a punctelor de control care implică celulele NK, care, ca și celulele T, joacă un rol important în eliminarea celulelor nedorite. O proteină a celulelor canceroase numită PVR le-a atras curând atenția. „Ne-am dat seama că PVR ar putea fi o proteină foarte importantă folosită de cancerele umane pentru a împiedica atacul sistemului imunitar”, a spus dr. Zang.

Proteina PVR este de obicei absentă sau foarte rară în țesuturile normale, dar se găsește în multe tipuri de tumori, inclusiv în cancerele de colon, ovare, plămâni, esofagiene, cap și gât, stomac și pancreas, precum și leucemia mieloidă și melanomul. În plus, PVR-urile par să inhibe activitatea celulelor T și a celulelor NK prin legarea la o proteină punct de control numită TIGIT-, ceea ce a condus la eforturi de a perturba calea TIGIT/PVR prin utilizarea anticorpilor monoclonali generați împotriva TIGIT. În prezent, există peste 100 de studii clinice despre TIGIT în curs de desfășurare în întreaga lume. Cu toate acestea, mai multe studii clinice recente, inclusiv două studii clinice mari de fază 3, nu au reușit să îmbunătățească rezultatele cancerului.

Recunoașteți rolul unui nou receptor

Cartea electronică pentru descoperirea medicamentelor

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

Între timp, proteina celulelor canceroase PVR s-a dovedit a avea un alt „partener de legare” pe celulele NK: KIR2DL5. „Am emis ipoteza că PVR suprimă activitatea celulelor NK nu prin legarea de TIGIT, ci mai degrabă prin legarea de KIR2DL5 recent recunoscut”, a spus dr. Zang. Pentru a afla, el și colegii săi au sintetizat un anticorp monoclonal care vizează KIR2DL5 și au efectuat experimente in vitro și in vivo cu anticorpul.

În articolul lor JCI, dr. Zang și colegii săi arată că KIR2DL5 este un receptor comun punct de control pe suprafața celulelor NK umane pe care proteinele canceroase PVR îl folosesc pentru a suprima atacurile imune. În studiile care au folosit modele animale umanizate ale diferitelor tipuri de cancer umane, cercetătorii au arătat că anticorpul lor monoclonal împotriva KIR2DL5 - prin blocarea căii de semnalizare KIR2DL5/PVR - a permis celulelor NK să atace și să micșoreze energic tumorile umane și să prelungească supraviețuirea animalelor (vezi ilustrația însoțitoare). „Aceste rezultate preclinice ne dau speranța că țintirea căii KIR2DL5/PVR a fost o idee bună și că anticorpul monoclonal pe care l-am dezvoltat ar putea fi o imunoterapie eficientă”, a spus dr. Zang.

Einstein a depus o cerere de brevet pentru punctul de control imunitar KIR2DL5/PVR, inclusiv medicamente cu anticorpi, și este interesat de un parteneriat pentru dezvoltarea și comercializarea în continuare a tehnologiei.

Dr. Zang a dezvoltat și brevetat anterior mai mult de 10 inhibitori ai punctelor de control imun. Unul dintre acești inhibitori este acum testat în China în studiile clinice de faza 2 care implică câteva sute de pacienți cu cancer solid avansat (cancer pulmonar fără celule mici, cancer pulmonar cu celule mici, cancer nazofaringian, cancer de cap și gât, melanom, limfom) sau cancer de sânge recidivat/refractar (leucemie mieloidă acută, sindroame mielodisplazice). Un altul din inhibitorul punctului de control imunitar al Dr. Zang va fi evaluat în studiile clinice de cancer în Statele Unite începând de anul viitor.

Sursă:

Colegiul de Medicină Albert Einstein

Referinţă:

Ren, X., şi colab. (2022) Blocarea căii de semnalizare imunosupresoare KIR2DL5/PVR declanșează imunitatea antitumorală puternică mediată de celulele NK umane. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.