Výsledky výskumu by mohli posilniť účinnosť terapie imunitným kontrolným bodom

Výsledky výskumu by mohli posilniť účinnosť terapie imunitným kontrolným bodom

Inhibítory imunitného kontrolného bodu ako Keytruda a Opdivo fungujú tak, že uvoľňujú T bunky imunitného systému, aby napadli nádorové bunky. Ich zavedenie pred desiatimi rokmi znamenalo veľký pokrok v liečbe rakoviny, ale len 10 % až 30 % liečených pacientov pociťuje dlhodobé zlepšenie. V článku publikovanom dnes online v časopise Journal of Clinical Investigation (JCI), vedci z Albert Einstein College of Medicine opisujú zistenia, ktoré by mohli posilniť účinnosť terapie imunitným kontrolným bodom.

Namiesto zberu T buniek na boj proti rakovine použil Einsteinov výskumný tím rôzne ľudské imunitné bunky známe ako prirodzené zabíjačské (NK) bunky – s dramatickými výsledkami.

Veríme, že nová imunoterapia, ktorú sme vyvinuli, má veľký potenciál vstúpiť do klinických skúšok pri rôznych typoch rakoviny.“

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., hlavný riešiteľ

Xingxing Zang je predsedom Louisa Goldsteina Swana vo výskume rakoviny a profesorom mikrobiológie a imunológie, onkológie, urológie a medicíny v Einsteine ​​a členom Programu liečby rakoviny v Montefiore Einstein Cancer Center.

Rozlišujte priateľa od nepriateľa

Povrchy imunitných buniek sú posiate receptormi známymi ako „kontrolné“ proteíny, ktoré bránia imunitným bunkám zablúdiť za ich obvyklé ciele (bunky infikované patogénmi a rakovinové bunky). Keď sa kontrolné receptory na imunitných bunkách viažu na proteíny exprimované normálnymi bunkami tela, interakcia spomalí potenciálny útok imunitných buniek. Je diabolské, že väčšina typov rakovinových buniek exprimuje proteíny, ktoré sa viažu na proteíny kontrolných bodov a oklamú imunitné bunky, aby sa zadržali a nezaútočili na nádor.

Inhibítory imunitného kontrolného bodu sú monoklonálne protilátky určené na skratovanie interakcií medzi imunitnými bunkami a rakovinovými bunkami blokovaním buď nádorových proteínov alebo receptorov imunitných buniek, ktoré sa viažu na nádorové proteíny. Bez bŕzd môžu imunitné bunky napadnúť a zničiť rakovinové bunky.

Nové zameranie na prirodzené zabíjačské bunky

Obmedzená účinnosť inhibítorov kontrolných bodov viedla doktora Zanga a ďalších vedcov k štúdiu signálnych dráh kontrolných bodov zahŕňajúcich NK bunky, ktoré podobne ako T bunky zohrávajú dôležitú úlohu pri eliminácii nežiaducich buniek. Ich pozornosť čoskoro upútal proteín rakovinových buniek nazývaný PVR. "Uvedomili sme si, že PVR môže byť veľmi dôležitým proteínom používaným ľudskými rakovinami na zabránenie útoku imunitného systému," povedal Dr. Zang.

Proteín PVR zvyčajne chýba alebo je veľmi vzácny v normálnych tkanivách, ale nachádza sa v mnohých typoch nádorov, vrátane rakoviny hrubého čreva, vaječníkov, pľúc, pažeráka, hlavy a krku, žalúdka a pankreasu, ako aj myeloidnej leukémie a melanómu. Okrem toho sa zdá, že PVR inhibujú aktivitu T buniek a NK buniek väzbou na kontrolný proteín nazývaný TIGIT-, čo viedlo k úsiliu narušiť dráhu TIGIT/PVR prostredníctvom použitia monoklonálnych protilátok proti TIGIT. V súčasnosti na celom svete prebieha viac ako 100 klinických štúdií TIGIT. Niekoľko nedávnych klinických štúdií, vrátane dvoch veľkých klinických štúdií fázy 3, však nedokázalo zlepšiť výsledky rakoviny.

Rozpoznať úlohu nového receptora

E-kniha Objavovanie drog

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

Medzitým sa zistilo, že proteín rakovinových buniek PVR má na NK bunkách ďalšieho „väzbového partnera“: KIR2DL5. "Predpokladali sme, že PVR potláča aktivitu NK buniek nie väzbou na TIGIT, ale skôr väzbou na nedávno rozpoznaný KIR2DL5," povedal Dr. Zang. Aby to zistil, on a jeho kolegovia syntetizovali monoklonálnu protilátku, ktorá sa zameriava na KIR2DL5 a vykonali in vitro a in vivo experimenty s protilátkou.

Vo svojom článku JCI Dr. Zang a kolegovia ukazujú, že KIR2DL5 je bežný kontrolný receptor na povrchu ľudských NK buniek, ktorý rakovinové proteíny PVR používajú na potlačenie imunitných útokov. V štúdiách s použitím humanizovaných zvieracích modelov rôznych ľudských rakovín vedci ukázali, že ich monoklonálna protilátka proti KIR2DL5 – blokovaním signálnej dráhy KIR2DL5/PVR – umožnila NK bunkám energicky napadnúť a zmenšiť ľudské nádory a predĺžiť prežitie zvierat (pozri sprievodnú ilustráciu). "Tieto predklinické výsledky nám dávajú nádej, že zacielenie na dráhu KIR2DL5/PVR bol dobrý nápad a že monoklonálna protilátka, ktorú sme vyvinuli, by mohla byť účinnou imunoterapiou," povedal Dr. Zang.

Einstein podal patentovú prihlášku na kontrolný bod imunity KIR2DL5/PVR vrátane protilátkových liekov a má záujem o partnerstvo pri ďalšom vývoji a komercializácii technológie.

Dr. Zang už predtým vyvinul a patentoval viac ako 10 inhibítorov imunitných kontrolných bodov. Jeden z týchto inhibítorov sa teraz testuje v Číne vo fáze 2 klinických skúšok zahŕňajúcich niekoľko stoviek pacientov s pokročilou solídnou rakovinou (nemalobunkový karcinóm pľúc, malobunkový karcinóm pľúc, nazofaryngeálny karcinóm, rakovina hlavy a krku, melanóm, lymfóm) alebo recidivujúcou/refraktérnou rakovinou krvi (akútna myeloidná leukémia, myelodysplastické syndrómy). Ďalší z inhibítorov kontrolného bodu imunity Dr. Zanga bude hodnotený v klinických štúdiách rakoviny v Spojených štátoch od budúceho roka.

Zdroj:

Vysoká škola medicíny Alberta Einsteina

Referencia:

Ren, X., a kol. (2022) Blokáda imunosupresívnej KIR2DL5/PVR signálnej dráhy spúšťa silnú protinádorovú imunitu sprostredkovanú ľudskými NK bunkami. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.