Rezultati raziskav bi lahko okrepili učinkovitost terapije z imunskimi kontrolnimi točkami

Rezultati raziskav bi lahko okrepili učinkovitost terapije z imunskimi kontrolnimi točkami

Zaviralci imunskih kontrolnih točk, kot sta Keytruda in Opdivo, delujejo tako, da sprostijo celice T imunskega sistema, da napadejo tumorske celice. Njihova uvedba pred desetletjem je pomenila velik napredek pri zdravljenju raka, vendar le 10 do 30 % zdravljenih bolnikov doživi dolgoročno izboljšanje. V prispevku, ki je bil danes objavljen na spletu v Journal of Clinical Investigation (JCI), znanstveniki na Medicinski fakulteti Albert Einstein opisujejo ugotovitve, ki bi lahko okrepile učinkovitost terapije z imunskimi kontrolnimi točkami.

Namesto zbiranja celic T za boj proti raku je Einsteinova raziskovalna skupina uporabila različne človeške imunske celice, znane kot celice naravne ubijalke (NK) – z dramatičnimi rezultati.

Verjamemo, da ima nova imunoterapija, ki smo jo razvili, velik potencial za vstop v klinična preskušanja pri različnih vrstah raka.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., glavni raziskovalec

Xingxing Zang je predstojnik oddelka Louis Goldstein Swan za raziskave raka in profesor mikrobiologije in imunologije, onkologije, urologije in medicine na Einsteinu ter član programa za zdravljenje raka na Montefiore Einstein Cancer Center.

Razlikovati prijatelja od sovražnika

Površine imunskih celic so posejane z receptorji, znanimi kot proteini "kontrolne točke", ki imunskim celicam preprečujejo, da bi zašle preko svojih običajnih tarč (celice, okužene s patogeni, in rakave celice). Ko se receptorji kontrolnih točk na imunskih celicah vežejo na beljakovine, ki jih izražajo normalne telesne celice, interakcija upočasni potencialni napad imunskih celic. Hudičevo večina vrst rakavih celic izraža beljakovine, ki se vežejo na beljakovine kontrolnih točk in pretentajo imunske celice, da se zadržijo in ne napadejo tumorja.

Zaviralci imunskih kontrolnih točk so monoklonska protitelesa, zasnovana za kratek stik med imunskimi celicami in rakavimi celicami z blokiranjem tumorskih proteinov ali receptorjev imunskih celic, ki se vežejo na tumorske proteine. Brez zavor lahko imunske celice napadejo in uničijo rakave celice.

Nov poudarek na naravnih celicah ubijalkah

Omejena učinkovitost zaviralcev kontrolnih točk je vodila dr. Zanga in druge znanstvenike k preučevanju signalnih poti kontrolnih točk, ki vključujejo celice NK, ki imajo, tako kot celice T, pomembno vlogo pri odstranjevanju neželenih celic. Njihovo pozornost je kmalu pritegnil protein rakavih celic, imenovan PVR. "Spoznali smo, da je PVR lahko zelo pomembna beljakovina, ki jo raki pri ljudeh uporabljajo za oviranje napada imunskega sistema," je dejal dr. Zang.

Protein PVR je običajno odsoten ali zelo redek v normalnih tkivih, najdemo pa ga v številnih vrstah tumorjev, vključno z rakom debelega črevesa, jajčnikov, pljuč, požiralnika, glave in vratu, želodca in trebušne slinavke, pa tudi mieloične levkemije in melanoma. Poleg tega se zdi, da PVR zavirajo aktivnost T-celic in NK-celic z vezavo na protein kontrolne točke, imenovan TIGIT-, kar je vodilo v prizadevanja za prekinitev poti TIGIT/PVR z uporabo monoklonskih protiteles, vzgojenih proti TIGIT-u. Trenutno po vsem svetu poteka več kot 100 kliničnih študij TIGIT-a. Vendar več nedavnih kliničnih preskušanj, vključno z dvema velikima kliničnima preskušanjima faze 3, ni uspelo izboljšati izidov raka.

Prepoznajte vlogo novega receptorja

E-knjiga o odkrivanju zdravil

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

Medtem je bilo ugotovljeno, da ima beljakovina rakavih celic PVR še enega "veznega partnerja" na celicah NK: KIR2DL5. "Predvidevali smo, da PVR zavira aktivnost NK celic ne z vezavo na TIGIT, temveč z vezavo na nedavno prepoznan KIR2DL5," je dejal dr. Zang. Da bi ugotovili, so on in njegovi kolegi sintetizirali monoklonsko protitelo, ki cilja na KIR2DL5, in izvedli poskuse in vitro in in vivo s protitelesom.

V svojem članku JCI so dr. Zang in sodelavci kažejo, da je KIR2DL5 pogost receptor kontrolne točke na površini človeških celic NK, ki ga proteini raka PVR uporabljajo za zatiranje imunskih napadov. V študijah, na katerih so uporabljali humanizirane živalske modele različnih vrst raka pri ljudeh, so raziskovalci pokazali, da je njihovo monoklonsko protitelo proti KIR2DL5 – z blokiranjem signalne poti KIR2DL5/PVR – omogočilo celicam NK, da močno napadejo in zmanjšajo človeške tumorje ter podaljšajo preživetje živali (glejte spremno sliko). "Ti predklinični rezultati nam dajejo upanje, da je bilo ciljanje na pot KIR2DL5/PVR dobra ideja in da bi lahko bilo monoklonsko protitelo, ki smo ga razvili, učinkovita imunoterapija," je dejal dr. Zang.

Einstein je vložil patentno prijavo za imunsko kontrolno točko KIR2DL5/PVR, vključno z zdravili protitelesom, in se zanima za partnerstvo za nadaljnji razvoj in trženje tehnologije.

Dr. Zang je pred tem razvil in patentiral več kot 10 zaviralcev imunskih kontrolnih točk. Enega od teh zaviralcev zdaj preizkušajo na Kitajskem v 2. fazi kliničnih preskušanj, ki vključujejo več sto bolnikov z napredovalim solidnim rakom (nedrobnocelični pljučni rak, drobnocelični pljučni rak, nazofaringealni rak, rak glave in vratu, melanom, limfom) ali ponovitvijo/neodzivnim krvnim rakom (akutna mieloična levkemija, mielodisplastični sindromi). Še en zaviralec imunske kontrolne točke dr. Zanga bo ovrednoten v kliničnih preskušanjih raka v Združenih državah, ki se bodo začele naslednje leto.

Vir:

Albert Einstein College of Medicine

Referenca:

Ren, X., et al. (2022) Blokada imunosupresivne signalne poti KIR2DL5/PVR sproži močno protitumorsko imunost, ki jo posredujejo človeške celice NK. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.