Forskningsresultat kan stärka effektiviteten av immunkontrollpunktsterapi

Forskningsresultat kan stärka effektiviteten av immunkontrollpunktsterapi

Immunkontrollpunktshämmare som Keytruda och Opdivo fungerar genom att släppa lös immunsystemets T-celler för att attackera tumörceller. Deras introduktion för ett decennium sedan markerade ett stort framsteg inom cancerterapi, men endast 10% till 30% av behandlade patienter upplever långsiktig förbättring. I en artikel som publiceras online idag i Journal of Clinical Investigation (JCI), beskriver forskare vid Albert Einstein College of Medicine fynd som kan stärka effektiviteten av immunkontrollterapi.

Istället för att samla in T-celler för att bekämpa cancer använde Einsteins forskargrupp olika mänskliga immunceller som kallas naturliga mördarceller (NK) - med dramatiska resultat.

Vi tror att den nya immunterapin vi har utvecklat har stor potential att gå in i kliniska prövningar inom olika typer av cancer.”

Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., huvudforskare

Xingxing Zang är Louis Goldstein Swan-stolen i cancerforskning och professor i mikrobiologi och immunologi, onkologi, urologi och medicin vid Einstein och medlem av Cancer Therapeutics Program vid Montefiore Einstein Cancer Center.

Skilj vän från fiende

Ytorna på immunceller är prickade med receptorer som kallas "checkpoint"-proteiner, som förhindrar immunceller från att ta sig bortom sina vanliga mål (patogeninfekterade celler och cancerceller). När kontrollpunktsreceptorer på immunceller binder till proteiner som uttrycks av kroppens normala celler, bromsar interaktionen en potentiell attack av immunceller. Djävulskt nog uttrycker de flesta typer av cancerceller proteiner som binder till checkpointproteiner och lurar immunceller att hålla tillbaka och inte attackera tumören.

Immunkontrollpunktshämmare är monoklonala antikroppar utformade för att kortsluta interaktioner mellan immunceller och cancerceller genom att blockera antingen tumörproteinerna eller immuncellsreceptorerna som binder till tumörproteiner. Utan bromsar kan immunceller attackera och förstöra cancerceller.

Nytt fokus på naturliga mördarceller

Den begränsade effektiviteten av checkpoint-hämmare ledde till att Dr Zang och andra forskare studerade checkpoint-signalvägar som involverar NK-celler, som, liksom T-celler, spelar en viktig roll för att eliminera oönskade celler. Ett cancercellsprotein som kallas PVR fångade snart deras uppmärksamhet. "Vi insåg att PVR kan vara ett mycket viktigt protein som används av mänskliga cancerformer för att hindra immunsystemets attack", säger Dr Zang.

PVR-protein är vanligtvis frånvarande eller mycket knapphändigt i normala vävnader, men finns i många typer av tumörer, inklusive cancer i tjocktarmen, äggstockarna, lungorna, matstrupen, huvud och hals, mage och bukspottkörtelcancer samt myeloid leukemi och melanom. Dessutom verkar PVR:er hämma T-cells- och NK-cellsaktivitet genom att binda till ett kontrollpunktsprotein som kallas TIGIT-, vilket har lett till försök att störa TIGIT/PVR-vägen genom användning av monoklonala antikroppar framtagna mot TIGIT. Det pågår för närvarande mer än 100 kliniska studier av TIGIT över hela världen. Men flera nya kliniska prövningar, inklusive två stora kliniska fas 3-prövningar, har misslyckats med att förbättra cancerresultaten.

Inse rollen av en ny receptor

Drug Discovery E-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Samtidigt visade sig cancercellsproteinet PVR ha en annan "bindande partner" på NK-celler: KIR2DL5. "Vi antog att PVR undertrycker NK-cellsaktivitet inte genom att binda till TIGIT, utan snarare genom att binda till den nyligen erkända KIR2DL5", säger Dr Zang. För att ta reda på det syntetiserade han och hans kollegor en monoklonal antikropp som riktar sig mot KIR2DL5 och utförde in vitro och in vivo experiment med antikroppen.

I deras JCI-artikel säger Drs. Zang och kollegor visar att KIR2DL5 är en vanlig kontrollpunktsreceptor på ytan av mänskliga NK-celler som PVR-cancerproteiner använder för att undertrycka immunattacker. I studier med humaniserade djurmodeller av olika humana cancerformer visade forskarna att deras monoklonala antikropp mot KIR2DL5 – genom att blockera KIR2DL5/PVR-signalvägen – gjorde det möjligt för NK-celler att kraftigt attackera och krympa mänskliga tumörer och förlänga djurens överlevnad (se medföljande illustration). "Dessa prekliniska resultat ger oss hopp om att inriktning på KIR2DL5/PVR-vägen var en bra idé och att den monoklonala antikroppen vi utvecklade kan vara en effektiv immunterapi", säger Dr Zang.

Einstein har lämnat in en patentansökan för immunkontrollpunkten KIR2DL5/PVR inklusive antikroppsläkemedel och är intresserad av ett partnerskap för att vidareutveckla och kommersialisera tekniken.

Dr Zang har tidigare utvecklat och patenterat mer än 10 immunkontrollpunktshämmare. En av dessa hämmare testas nu i Kina i kliniska fas 2-prövningar som involverar flera hundra patienter med avancerad solid cancer (icke-småcellig lungcancer, småcellig lungcancer, nasofarynxcancer, huvud- och halscancer, melanom, lymfom) eller återfall/refraktär blodcancer (akut myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom). En annan från Dr. Zangs immunkontrollpunktshämmare kommer att utvärderas i kliniska cancerprövningar i USA med start nästa år.

Källa:

Albert Einstein College of Medicine

Hänvisning:

Ren, X., et al. (2022) Blockad av den immunsuppressiva KIR2DL5/PVR-signalvägen utlöser potent human NK-cellmedierad antitumörimmunitet. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI163620.

.