Οι εγκεφαλικές αλλαγές μπορούν να μελετηθούν στα πολύ πρώιμα στάδια των νευροεκφυλιστικών ασθενειών

Οι εγκεφαλικές αλλαγές μπορούν να μελετηθούν στα πολύ πρώιμα στάδια των νευροεκφυλιστικών ασθενειών

Πολλές αλλαγές συμβαίνουν στον εγκέφαλο πολύ πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα. Αυτό έχει αποδειχθεί σε ποντίκια σε δύο μελέτες για τη νόσο πριόν, όπου ο εγκέφαλος σταδιακά επιδεινώνεται. Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές μπορούν να μελετηθούν πολύ νωρίς στη διαδικασία της νόσου, κάτι που είναι σημαντικό εάν θέλουμε να αναπτύξουμε θεραπείες. Οι μελέτες διεξήχθησαν από ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Linköping της Σουηδίας.

Οι ασθένειες Prion είναι σπάνιες, ανίατες ασθένειες που προκαλούν επιδείνωση του εγκεφάλου. Δύο γνωστά παραδείγματα είναι η νόσος των τρελών αγελάδων και η τρομώδης νόσος στα πρόβατα. Στη δεκαετία του 1990, οι άνθρωποι που έτρωγαν κρέας από βοοειδή μολυσμένα με νόσο των τρελών αγελάδων προσβλήθηκαν από μια παραλλαγή της νόσου.

Τα πριόν είναι αξιόλογα πλάσματα. Πρόκειται για μολυσματικά παθογόνα που αποτελούνται αποκλειστικά από μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη. Η φυσιολογική μορφή της πρωτεΐνης πριόν βρίσκεται σε όλα τα θηλαστικά, αλλά μπορεί να υποστεί μια περίεργη μεταμόρφωση και να γίνει τοξική. Αυτός ο μετασχηματισμός πυροδοτεί έναν καταρράκτη αλλαγών που μετατρέπουν τα φυσιολογικά μόρια πρωτεΐνης στην τοξική παραλλαγή».

Lech Kaczmarczyk, ανώτερος ερευνητής μηχανικός στο Τμήμα Βιοϊατρικών και Κλινικών Επιστημών (BKV) στο Πανεπιστήμιο Linköping και επικεφαλής συγγραφέας μιας από τις μελέτες

Οι ασθένειες Prion μπορούν να μεταδοθούν στους οργανισμούς μέσω μολυσματικών πριόν. Αλλά μπορούν επίσης να προκύψουν από γενετικές αλλαγές (μεταλλάξεις) στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη prion. Η περιοχή του εγκεφάλου που επηρεάζεται εξαρτάται από τη θέση της μετάλλαξης στο γονίδιο. Αυτό μπορεί να συμβεί παρόλο που η κανονική πρωτεΐνη πριόν υπάρχει σε πολλούς τύπους κυττάρων και σε πολλές περιοχές του εγκεφάλου. Αυτή η εκπληκτική ιδιότητα είναι γνωστή ως «επιλεκτική ευπάθεια» και μπορεί να παρατηρηθεί σε άλλες, πιο κοινές ασθένειες του νευρικού συστήματος (νευροεκφυλιστικές ασθένειες). Για παράδειγμα, σε άτομα με νόσο του Πάρκινσον βλέπουμε βλάβες στα μέρη του εγκεφάλου που ελέγχουν τις κινήσεις του σώματος, ενώ στη νόσο του Αλτσχάιμερ, ο εκφυλισμός άλλων τμημάτων του εγκεφάλου προκαλεί άνοια και γνωστικά προβλήματα.

Οι ερευνητές ήθελαν να εντοπίσουν τις υποκείμενες αιτίες της επιλεκτικής ευαισθησίας που προκαλεί διαφορετικές ασθένειες να παράγουν διαφορετικά συμπτώματα. Μια σημαντική πρόκληση για τους ερευνητές είναι ότι τα προσβεβλημένα μέρη του εγκεφάλου έχουν ήδη υποστεί βλάβη όταν εκδηλώνεται η ασθένεια. Αυτό καθιστά δύσκολη τη διερεύνηση του πώς ξεκίνησε η διαδικασία.

Οι ερευνητές που διεξήγαγαν τις τρέχουσες μελέτες εξέτασαν μοντέλα ασθενειών διαφόρων ασθενειών πριόν σε ποντίκια. Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν νέες μεθόδους που τους επέτρεψαν να ανακαλύψουν μηχανισμούς ασθένειας πολύ πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα. Δεν υπάρχουν ορατές αλλαγές στην εγκεφαλική δραστηριότητα, καμία αλλαγή στη συμπεριφορά των ζώων και ο εγκεφαλικός ιστός φαίνεται εντελώς φυσιολογικός, αλλά οι ερευνητές γνωρίζουν ότι τα ποντίκια είναι προορισμένα να αναπτύξουν την ασθένεια και μπορούν να προβλέψουν πότε θα εμφανιστεί.

"Πολλοί ερευνητές και κλινικοί γιατροί πιστεύουν ότι οι θεραπείες για νευροεκφυλιστικές ασθένειες πρέπει να εφαρμόζονται σε πολύ πρώιμα στάδια, ακόμη και πριν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα, προκειμένου να επιτευχθεί όφελος. Επομένως, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τι συμβαίνει στα πρώτα στάδια της νόσου", λέει ο Walker Jackson, αναπληρωτής καθηγητής στο BKV στο Πανεπιστήμιο Linköping και επικεφαλής των μελετών.

Σε μία από τις μελέτες, οι ερευνητές εξέτασαν πώς ανταποκρίνονται διαφορετικοί τύποι κυττάρων όταν μολυνθούν με πριόν, ενώ στην άλλη εξέτασαν δύο γενετικές ασθένειες πριόν: τη θανατηφόρα οικογενειακή αϋπνία και τη νόσο Creutzfeldt-Jakob (CJD). Το FFI χαρακτηρίζεται από σοβαρή αϋπνία, ενώ η κύρια επίπτωση της CJD είναι η άνοια και η εξασθενημένη γνωστική λειτουργία. Αν και αυτές οι δύο ασθένειες παρουσιάζουν διαφορετικά συμπτώματα στα τελευταία τους στάδια, οι ερευνητές βρήκαν ομοιότητες στα αρχικά στάδια, πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα.

"Στις μελέτες μας, βλέπουμε συντονισμένες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση στα πολύ πρώιμα στάδια της νόσου, σαν τα κύτταρα να προσπαθούσαν να αλλάξουν κάτι στη βιολογία τους για να καταπολεμήσουν την ασθένεια. Μερικοί ερευνητές εξετάζουν αλλαγές στα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης κατά τη διάρκεια της νόσου." «Αυτό μπορεί να είναι μια δυσλειτουργία, αλλά τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι πρόκειται για συντονισμένες κυτταρικές αντιδράσεις», λέει ο Walker Jackson.

Στην πρώτη μελέτη, τα πρότυπα έκφρασης τόσων πολλών γονιδίων άλλαξαν στα αρχικά στάδια των ασθενειών, λίγο πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα, που ήταν αδύνατο να επιλεγεί ένας στόχος θεραπείας. Αυτή η ανακάλυψη μπορεί να εξηγήσει γιατί πολλές δοκιμές φαρμάκων απέτυχαν να παράγουν τα επιθυμητά αποτελέσματα θεραπείας. Επικεντρώθηκαν σε ένα μόνο γονίδιο ή στόχο και παρέβλεψαν τα άλλα προβλήματα στο κύτταρο.

Τα κύτταρα παράγουν συνεχώς νέες πρωτεΐνες ανάλογα με το ποια γονίδια είναι ενεργά. Παράγονται σε οργανίδια του κυττάρου που είναι γνωστά ως «ριβοσώματα». Και για τις δύο μελέτες, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια μέθοδο που τους επέτρεπε να παρακολουθούν τα ριβοσώματα σε έναν συγκεκριμένο τύπο κυττάρου, δίνοντάς τους μια ιδέα για το τι συνέβαινε στο κύτταρο τη συγκεκριμένη στιγμή.

Στη δεύτερη μελέτη τους, εξέτασαν έξι κυτταρικούς τύπους των δύο γενετικών ασθενειών πριόν, οι οποίες προκαλούνται από διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο πριόν.

"Με έκπληξη ανακαλύψαμε ότι ο ίδιος τύπος κυττάρων ανταποκρίνεται πιο έντονα και στις δύο ασθένειες και ότι τα κύτταρα ανταποκρίνονται ουσιαστικά με τον ίδιο τρόπο. Έτσι, παρόλο που οι δύο ασθένειες είναι πολύ διαφορετικές στα μεταγενέστερα στάδιά τους, μπορεί να υπάρχουν υποκείμενες αιτίες." Ομοιότητες που αντιπροσωπεύουν ενδιαφέροντες στόχους για θεραπεία μακροπρόθεσμα», λέει η Susanne Bauer, διδακτορική φοιτήτρια στο BKV και επικεφαλής συγγραφέας της δεύτερης μελέτης, που δημοσιεύτηκε στο Life Science Alliance.

Ο εν λόγω κυτταρικός τύπος είναι ένα νευρικό κύτταρο που εκφράζει τη σωματοστατίνη και δεν έχει μελετηθεί προηγουμένως λεπτομερώς στην έρευνα για τη νόσο των πριόν. Ωστόσο, προηγούμενες μελέτες υποδηλώνουν ότι αυτός ο τύπος κυττάρων μπορεί να επηρεαστεί στα αρχικά στάδια άλλων νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι οι κυτταρικές αλλαγές στα πρώιμα στάδια της νόσου στις γενετικές ασθένειες πριόν ήταν εντελώς διαφορετικές από ό,τι στις μολυσματικές ασθένειες πριόν. Αυτό δείχνει ότι υπάρχουν μεγάλες μοριακές διαφορές μεταξύ ασθενειών πριόν διαφορετικής προέλευσης, ακόμη και αν η ίδια πρωτεΐνη πριόν είναι θεμελιωδώς ελαττωματική. Οι ερευνητές συνεχίζουν τώρα τις μελέτες τους και θα χρησιμοποιήσουν τις ίδιες μεθόδους για να διερευνήσουν άλλες, πιο κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από το Ίδρυμα Knut και Alice Wallenberg και το Γερμανικό Κέντρο Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων 850 (DZNE).

Πηγή:

Πανεπιστήμιο Linköping

Παραπομπές:

Άρθρο 1: Διακεκριμένες αλλαγές μεταφρασμού σε συγκεκριμένους νευρωνικούς πληθυσμούς προηγούνται των ηλεκτροεγκεφαλογραφικών αλλαγών σε μολυσμένα με πριόν ποντίκια Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, που δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 12 Αυγούστου 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Άρθρο 2: Το μεταφραστικό προφίλ των νευρωνικών υποτύπων σε ποντίκια μοντέλα με θανατηφόρα οικογενειακή αϋπνία αποκαλύπτει τη σηματοδότηση TOR σε νευρώνες σωματοστατίνης Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, που δημοσιεύτηκε στο διαδίκτυο στις 3 Οκτωβρίου 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.