Los cambios cerebrales pueden estudiarse en las primeras etapas de las enfermedades neurodegenerativas

Los cambios cerebrales pueden estudiarse en las primeras etapas de las enfermedades neurodegenerativas

Muchos cambios ocurren en el cerebro mucho antes de que aparezcan los síntomas. Esto se ha demostrado en ratones en dos estudios sobre enfermedades priónicas, en las que el cerebro se deteriora gradualmente. Los resultados sugieren que los cambios se pueden estudiar en una etapa muy temprana del proceso de la enfermedad, lo cual es importante si queremos desarrollar tratamientos. Los estudios fueron realizados por investigadores de la Universidad de Linköping, Suecia.

Las enfermedades priónicas son enfermedades raras e incurables que causan deterioro cerebral. Dos ejemplos bien conocidos son la enfermedad de las vacas locas y la tembladera en las ovejas. En la década de 1990, las personas que comían carne de ganado infectado con la enfermedad de las vacas locas se vieron afectadas por una variante de la enfermedad.

Los priones son criaturas extraordinarias. Se trata de patógenos infecciosos que se componen exclusivamente de una proteína específica. La forma normal de la proteína priónica se encuentra en todos los mamíferos, pero puede sufrir una transformación extraña y volverse tóxica. Esta transformación desencadena una cascada de cambios que convierte las moléculas de proteína normales en la variante tóxica”.

Lech Kaczmarczyk, ingeniero de investigación senior del Departamento de Ciencias Biomédicas y Clínicas (BKV) de la Universidad de Linköping y autor principal de uno de los estudios.

Las enfermedades priónicas pueden transmitirse a los organismos a través de priones infecciosos. Pero también pueden surgir de cambios genéticos (mutaciones) en el gen que codifica la proteína priónica. El área del cerebro afectada depende de la ubicación de la mutación en el gen. Esto puede suceder incluso aunque la proteína priónica normal esté presente en muchos tipos de células y en muchas áreas del cerebro. Esta sorprendente propiedad se conoce como “vulnerabilidad selectiva” y puede observarse en otras enfermedades más comunes del sistema nervioso (enfermedades neurodegenerativas). Por ejemplo, en las personas con la enfermedad de Parkinson vemos daños en las partes del cerebro que controlan los movimientos del cuerpo, mientras que en la enfermedad de Alzheimer, la degeneración de otras partes del cerebro causa demencia y problemas cognitivos.

Los investigadores querían identificar las causas subyacentes de la susceptibilidad selectiva que hace que diferentes enfermedades produzcan síntomas diferentes. Un desafío importante para los investigadores es que las partes afectadas del cerebro ya están dañadas cuando se manifiesta la enfermedad. Esto dificulta investigar cómo comenzó el proceso.

Los investigadores que realizaron los estudios actuales examinaron modelos de enfermedades de diversas enfermedades priónicas en ratones. Los investigadores utilizaron nuevos métodos que les permitieron descubrir los mecanismos de la enfermedad mucho antes de que aparecieran los síntomas. No hay cambios visibles en la actividad cerebral, ni cambios en el comportamiento de los animales, y el tejido cerebral parece completamente normal, pero los investigadores saben que los ratones están destinados a desarrollar la enfermedad y pueden predecir cuándo ocurrirá.

"Muchos investigadores y médicos consideran que las terapias para las enfermedades neurodegenerativas deben aplicarse en etapas muy tempranas, incluso antes de que aparezcan los signos clínicos, para lograr un beneficio. Por lo tanto, es importante comprender qué sucede en las primeras etapas de la enfermedad", dice Walker Jackson, profesor asociado del BKV en la Universidad de Linköping y líder de los estudios.

En uno de los estudios, los investigadores examinaron cómo responden diferentes tipos de células cuando se infectan con priones, mientras que en el otro examinaron dos enfermedades genéticas priónicas: el insomnio familiar fatal y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). La FFI se caracteriza por un insomnio severo, mientras que el principal impacto de la ECJ es la demencia y el deterioro de la función cognitiva. Aunque estas dos enfermedades muestran síntomas diferentes en sus últimas etapas, los investigadores encontraron similitudes en las primeras etapas, antes de que aparezcan los síntomas.

"En nuestros estudios, vemos cambios coordinados en la expresión genética en las primeras etapas de las enfermedades, como si las células estuvieran tratando de cambiar algo en su biología para combatir la enfermedad. Algunos investigadores están observando cambios en los patrones de expresión genética durante la enfermedad". "Esto puede ser un mal funcionamiento, pero nuestros resultados sugieren que se trata de reacciones celulares coordinadas", dice Walker Jackson.

En el primer estudio, los patrones de expresión de tantos genes se alteraron en las primeras etapas de las enfermedades, justo antes de que aparecieran los síntomas, que fue imposible seleccionar un objetivo de tratamiento. Este descubrimiento puede ayudar a explicar por qué muchos ensayos de fármacos no lograron producir los resultados de tratamiento deseados; Se centraron en un solo gen u objetivo y pasaron por alto los demás problemas de la célula.

Las células producen continuamente nuevas proteínas dependiendo de qué genes estén activos. Se producen en orgánulos de la célula conocidos como "ribosomas". Para ambos estudios, los investigadores utilizaron un método que les permitió rastrear los ribosomas en un tipo de célula específico, dándoles una idea de lo que estaba sucediendo en la célula en ese momento particular.

En su segundo estudio, examinaron seis tipos de células de las dos enfermedades genéticas priónicas, que son causadas por diferentes mutaciones en el gen priónico.

"Nos sorprendió descubrir que el mismo tipo de célula responde con mayor fuerza en ambas enfermedades y que las células responden esencialmente de la misma manera. Así que, aunque las dos enfermedades son muy diferentes en sus últimas etapas, puede haber causas subyacentes". Semejanzas que representan objetivos interesantes para el tratamiento a largo plazo”, afirma Susanne Bauer, estudiante de doctorado en BKV y autora principal del segundo estudio, publicado en Life Science Alliance.

El tipo de célula en cuestión es una célula nerviosa que expresa somatostatina y no se ha estudiado previamente en detalle en la investigación de enfermedades priónicas. Sin embargo, estudios previos sugieren que este tipo de células puede verse afectado en las primeras etapas de otras enfermedades neurodegenerativas.

Los investigadores también descubrieron que los cambios celulares en las primeras etapas de la enfermedad genética por priones eran completamente diferentes a los de las enfermedades infecciosas por priones. Esto muestra que existen importantes diferencias moleculares entre enfermedades priónicas de diferentes orígenes, incluso si la misma proteína priónica es fundamentalmente defectuosa. Los investigadores continúan ahora sus estudios y utilizarán los mismos métodos para investigar otras enfermedades neurodegenerativas más comunes.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Knut y Alice Wallenberg y el Centro Alemán 850 de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE).

Fuente:

Universidad de Linköping

Referencias:

Artículo 1: Distintos cambios en el translatomo en poblaciones neuronales específicas preceden a los cambios electroencefalográficos en ratones infectados con priones Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, publicado en línea el 12 de agosto de 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artículo 2: El perfil traslacional de subtipos neuronales en ratones modelo con insomnio familiar fatal revela la señalización TOR en las neuronas de somatostatina Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, publicado en línea el 3 de octubre de 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

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