Les modifications cérébrales peuvent être étudiées dès les premiers stades des maladies neurodégénératives

Les modifications cérébrales peuvent être étudiées dès les premiers stades des maladies neurodégénératives

De nombreux changements se produisent dans le cerveau bien avant l’apparition des symptômes. Cela a été démontré chez la souris dans deux études sur les maladies à prions, où le cerveau se détériore progressivement. Les résultats suggèrent que les changements peuvent être étudiés très tôt dans le processus de la maladie, ce qui est important si nous voulons développer des traitements. Les études ont été menées par des chercheurs de l'Université de Linköping, en Suède.

Les maladies à prions sont des maladies rares et incurables qui entraînent une détérioration du cerveau. Deux exemples bien connus sont la maladie de la vache folle et la tremblante du mouton. Dans les années 1990, les personnes qui consommaient de la viande provenant de bovins infectés par la maladie de la vache folle étaient touchées par une variante de la maladie.

Les prions sont des créatures remarquables. Ce sont des agents pathogènes infectieux constitués exclusivement d’une protéine spécifique. La forme normale de la protéine prion se retrouve chez tous les mammifères, mais peut subir une transformation étrange et devenir toxique. Cette transformation déclenche une cascade de changements qui convertissent les molécules protéiques normales en variantes toxiques.

Lech Kaczmarczyk, ingénieur de recherche principal au Département des sciences biomédicales et cliniques (BKV) de l'Université de Linköping et auteur principal de l'une des études

Les maladies à prions peuvent être transmises aux organismes par des prions infectieux. Mais ils peuvent également résulter de modifications génétiques (mutations) du gène codant pour la protéine prion. La zone du cerveau touchée dépend de la localisation de la mutation dans le gène. Cela peut se produire même si la protéine prion normale est présente dans de nombreux types de cellules et dans de nombreuses zones du cerveau. Cette propriété surprenante est connue sous le nom de « vulnérabilité sélective » et peut être observée dans d’autres maladies du système nerveux plus courantes (maladies neurodégénératives). Par exemple, chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, nous constatons des dommages dans les parties du cerveau qui contrôlent les mouvements du corps, tandis que dans la maladie d'Alzheimer, la dégénérescence d'autres parties du cerveau provoque la démence et des problèmes cognitifs.

Les chercheurs voulaient identifier les causes sous-jacentes de la susceptibilité sélective qui amène différentes maladies à produire différents symptômes. Un défi majeur pour les chercheurs est que les parties du cerveau touchées sont déjà endommagées lorsque la maladie se manifeste. Il est donc difficile d’enquêter sur la façon dont le processus a commencé.

Les chercheurs qui ont mené les études actuelles ont examiné des modèles de diverses maladies à prions chez la souris. Les chercheurs ont utilisé de nouvelles méthodes qui leur ont permis de découvrir les mécanismes de la maladie bien avant l’apparition des symptômes. Il n'y a aucun changement visible dans l'activité cérébrale, aucun changement dans le comportement des animaux et le tissu cérébral semble tout à fait normal, mais les chercheurs savent que les souris sont destinées à développer la maladie et ils peuvent prédire quand elle se produira.

"De nombreux chercheurs et cliniciens estiment que les thérapies contre les maladies neurodégénératives doivent être appliquées à des stades très précoces, avant même l'apparition des signes cliniques, afin d'en tirer des bénéfices. Il est donc important de comprendre ce qui se passe dans les premiers stades de la maladie", explique Walker Jackson, professeur associé au BKV de l'université de Linköping et responsable des études.

Dans l’une des études, les chercheurs ont examiné comment différents types de cellules réagissent lorsqu’ils sont infectés par des prions, tandis que dans l’autre, ils ont examiné deux maladies génétiques à prions : l’insomnie familiale mortelle et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). La FFI se caractérise par une insomnie sévère, tandis que le principal impact de la MCJ est la démence et l'altération des fonctions cognitives. Bien que ces deux maladies présentent des symptômes différents à leurs stades ultérieurs, les chercheurs ont découvert des similitudes dès les premiers stades, avant l’apparition des symptômes.

"Dans nos études, nous observons des changements coordonnés dans l'expression des gènes dès les premiers stades de la maladie, comme si les cellules essayaient de modifier quelque chose dans leur biologie pour combattre la maladie. Certains chercheurs étudient les changements dans les modèles d'expression des gènes au cours de la maladie." "Il s'agit peut-être d'un dysfonctionnement, mais nos résultats suggèrent qu'il s'agit de réactions cellulaires coordonnées", explique Walker Jackson.

Dans la première étude, les modèles d’expression de tant de gènes étaient modifiés dès les premiers stades de la maladie, juste avant l’apparition des symptômes, qu’il était impossible de sélectionner une cible thérapeutique. Cette découverte pourrait aider à expliquer pourquoi de nombreux essais de médicaments n'ont pas réussi à produire les résultats thérapeutiques souhaités ; Ils se sont concentrés sur un seul gène ou une seule cible et ont négligé les autres problèmes de la cellule.

Les cellules produisent continuellement de nouvelles protéines en fonction des gènes actifs. Ils sont produits dans des organites de la cellule appelés « ribosomes ». Pour les deux études, les chercheurs ont utilisé une méthode qui leur a permis de suivre les ribosomes dans un type de cellule spécifique, leur donnant ainsi une idée de ce qui se passait dans la cellule à ce moment précis.

Dans leur deuxième étude, ils ont examiné six types de cellules des deux maladies génétiques à prion, provoquées par différentes mutations du gène du prion.

"Nous avons été surpris de constater que le même type de cellule réagit le plus fortement aux deux maladies et que les cellules réagissent essentiellement de la même manière. Ainsi, même si les deux maladies sont très différentes à leurs stades ultérieurs, il peut y avoir des causes sous-jacentes." Des similitudes qui représentent des cibles intéressantes pour un traitement à long terme », déclare Susanne Bauer, doctorante au BKV et auteur principal de la deuxième étude, publiée dans Life Science Alliance.

Le type de cellule en question est une cellule nerveuse qui exprime la somatostatine et n’a pas encore été étudiée en détail dans la recherche sur les maladies à prions. Cependant, des études antérieures suggèrent que ce type de cellule pourrait être affecté dès les premiers stades d’autres maladies neurodégénératives.

Les chercheurs ont également découvert que les changements cellulaires dans les premiers stades de la maladie dans les maladies génétiques à prions étaient complètement différents de ceux dans les maladies infectieuses à prions. Cela montre qu’il existe des différences moléculaires majeures entre les maladies à prions d’origines différentes, même si la même protéine prion est fondamentalement défectueuse. Les chercheurs poursuivent désormais leurs études et utiliseront les mêmes méthodes pour étudier d’autres maladies neurodégénératives plus courantes.

Ce travail a été soutenu par la Fondation Knut et Alice Wallenberg et le Centre allemand 850 pour les maladies neurodégénératives (DZNE).

Source:

Université de Linköping

Références :

Article 1 : Des modifications distinctes du translatome dans des populations neuronales spécifiques précèdent les modifications électroencéphalographiques chez des souris infectées par des prions Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, publié en ligne le 12 août 2022, doi : 10.1371/journal.ppat.1010747

Article 2 : Le profilage translationnel des sous-types neuronaux chez des souris modèles souffrant d'insomnie familiale mortelle révèle la signalisation TOR dans les neurones de la somatostatine Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, publié en ligne le 3 octobre 2022, doi : 10.26508/lsa.202201530

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