Promjene na mozgu mogu se proučavati u vrlo ranim fazama neurodegenerativnih bolesti

Promjene na mozgu mogu se proučavati u vrlo ranim fazama neurodegenerativnih bolesti

Mnoge se promjene događaju u mozgu puno prije pojave simptoma. To je pokazano na miševima u dvije studije prionske bolesti, gdje mozak postupno propada. Rezultati sugeriraju da se promjene mogu proučavati vrlo rano u procesu bolesti, što je važno ako želimo razviti tretmane. Studije su proveli istraživači sa Sveučilišta Linköping u Švedskoj.

Prionske bolesti su rijetke, neizlječive bolesti koje uzrokuju propadanje mozga. Dva dobro poznata primjera su kravlje ludilo i scrapie kod ovaca. U 1990-ima, ljudi koji su jeli meso od goveda zaraženih kravljim ludilom bili su pogođeni varijantom bolesti.

Prioni su izvanredna bića. To su zarazni patogeni koji se sastoje isključivo od specifičnog proteina. Normalan oblik prionskog proteina nalazi se kod svih sisavaca, ali može doživjeti čudnu transformaciju i postati toksičan. Ova transformacija pokreće kaskadu promjena koje pretvaraju normalne proteinske molekule u toksičnu varijantu.”

Lech Kaczmarczyk, viši inženjer istraživanja na Odjelu za biomedicinske i kliničke znanosti (BKV) na Sveučilištu Linköping i glavni autor jedne od studija

Prionske bolesti mogu se prenijeti na organizme putem zaraznih priona. Ali također mogu nastati zbog genetskih promjena (mutacija) u genu koji kodira prionski protein. Zahvaćeno područje mozga ovisi o mjestu mutacije u genu. To se može dogoditi iako je normalni prionski protein prisutan u mnogim tipovima stanica i mnogim područjima mozga. Ovo iznenađujuće svojstvo poznato je kao "selektivna ranjivost" i može se vidjeti u drugim, češćim bolestima živčanog sustava (neurodegenerativne bolesti). Na primjer, kod osoba s Parkinsonovom bolešću vidimo oštećenje u dijelovima mozga koji kontroliraju pokrete tijela, dok kod Alzheimerove bolesti degeneracija drugih dijelova mozga uzrokuje demenciju i kognitivne probleme.

Istraživači su željeli identificirati temeljne uzroke selektivne osjetljivosti koja uzrokuje da različite bolesti proizvode različite simptome. Veliki izazov za istraživače je to što su zahvaćeni dijelovi mozga već oštećeni kada se bolest manifestira. Zbog toga je teško istražiti kako je proces započeo.

Istraživači koji su proveli trenutne studije ispitali su modele bolesti različitih prionskih bolesti kod miševa. Istraživači su koristili nove metode koje su im omogućile da otkriju mehanizme bolesti mnogo prije nego što se simptomi pojave. Nema vidljivih promjena u moždanoj aktivnosti, nema promjena u ponašanju životinja, a moždano tkivo izgleda potpuno normalno, ali istraživači znaju da su miševi predodređeni za razvoj bolesti i mogu predvidjeti kada će se to dogoditi.

"Mnogi istraživači i kliničari smatraju da se terapije za neurodegenerativne bolesti moraju primijeniti u vrlo ranim fazama, čak i prije nego što se pojave klinički znakovi, kako bi se postigla korist. Stoga je važno razumjeti što se događa u najranijim fazama bolesti", kaže Walker Jackson, izvanredni profesor na BKV na Sveučilištu Linköping i voditelj studije.

U jednoj od studija znanstvenici su ispitivali kako različite vrste stanica reagiraju kada su zaražene prionima, dok su u drugoj ispitivali dvije genetske prionske bolesti: fatalnu obiteljsku nesanicu i Creutzfeldt-Jakobovu bolest (CJD). FFI karakterizira teška nesanica, dok je glavni učinak CJD-a demencija i oštećenje kognitivnih funkcija. Iako ove dvije bolesti pokazuju različite simptome u kasnijim fazama, istraživači su pronašli sličnosti u ranim fazama, prije nego što se simptomi pojave.

"U našim studijama vidimo koordinirane promjene u ekspresiji gena u vrlo ranim fazama bolesti, kao da stanice pokušavaju promijeniti nešto u svojoj biologiji kako bi se izborile s bolešću. Neki istraživači promatraju promjene u obrascima ekspresije gena tijekom bolesti." "Ovo može biti kvar, ali naši rezultati sugeriraju da su to koordinirane stanične reakcije", kaže Walker Jackson.

U prvoj studiji, obrasci ekspresije toliko mnogo gena bili su promijenjeni u ranim stadijima bolesti, neposredno prije pojave simptoma, da je bilo nemoguće odabrati cilj liječenja. Ovo otkriće može pomoći objasniti zašto mnoga ispitivanja lijekova nisu dala željene rezultate liječenja; Usredotočili su se na jedan gen ili metu i previdjeli druge probleme u stanici.

Stanice neprestano proizvode nove proteine ​​ovisno o tome koji su geni aktivni. Oni se proizvode u organelama stanice poznatim kao "ribosomi". Za obje studije, istraživači su koristili metodu koja im je omogućila praćenje ribosoma u određenom tipu stanica, dajući im ideju o tome što se događa u stanici u tom trenutku.

U svojoj drugoj studiji ispitali su šest tipova stanica dviju genetskih prionskih bolesti, koje su uzrokovane različitim mutacijama u prionskom genu.

"Bili smo iznenađeni kada smo otkrili da ista vrsta stanica najsnažnije reagira u obje bolesti i da stanice reagiraju na u biti isti način. Dakle, iako su dvije bolesti vrlo različite u svojim kasnijim fazama, možda postoje temeljni uzroci." Sličnosti koje predstavljaju zanimljive mete za dugoročno liječenje”, kaže Susanne Bauer, doktorandica na BKV-u i glavna autorica druge studije, objavljene u Life Science Allianceu.

Vrsta stanice o kojoj je riječ je živčana stanica koja eksprimira somatostatin i nije prethodno bila detaljno proučavana u istraživanju prionske bolesti. Međutim, prethodne studije sugeriraju da ova vrsta stanica može biti pogođena u ranim fazama drugih neurodegenerativnih bolesti.

Istraživači su također otkrili da su stanične promjene u ranim stadijima bolesti kod genetskih prionskih bolesti potpuno drugačije nego kod infektivnih prionskih bolesti. Ovo pokazuje da postoje velike molekularne razlike između prionskih bolesti različitog podrijetla, čak i ako je isti prionski protein fundamentalno defektan. Istraživači sada nastavljaju svoje studije i koristit će iste metode za istraživanje drugih, češćih neurodegenerativnih bolesti.

Ovaj rad podržali su Zaklada Knut i Alice Wallenberg i njemački 850 centar za neurodegenerativne bolesti (DZNE).

Izvor:

Sveučilište Linköping

Reference:

Članak 1.: Izrazite promjene translatoma u specifičnim neuronskim populacijama prethode elektroencefalografskim promjenama u miševa zaraženih prionima Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022.), PLoS Pathology, objavljeno online 12. kolovoza 2022., doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Članak 2.: Translacijsko profiliranje neuronskih podtipova u modelu miševa s fatalnom obiteljskom nesanicom otkriva TOR signalizaciju u somatostatinskim neuronima Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022.), Life Science Alliance, objavljeno online 3. listopada 2022., doi: 10.26508/lsa.202201530

.