Smegenų pokyčius galima tirti ankstyvose neurodegeneracinių ligų stadijose

Smegenų pokyčius galima tirti ankstyvose neurodegeneracinių ligų stadijose

Daugelis pakitimų smegenyse įvyksta dar ilgai prieš pasireiškiant simptomams. Tai buvo įrodyta su pelėmis atliekant du prionų ligų tyrimus, kurių metu smegenys palaipsniui blogėja. Rezultatai rodo, kad pokyčius galima ištirti labai ankstyvoje ligos stadijoje, o tai svarbu, jei norime sukurti gydymą. Tyrimus atliko Švedijos Linköping universiteto mokslininkai.

Prioninės ligos yra retos, nepagydomos ligos, sukeliančios smegenų pablogėjimą. Du gerai žinomi pavyzdžiai yra karvių proto liga ir avių skrepi liga. Dešimtajame dešimtmetyje žmonės, valgę galvijų, užsikrėtusių karvių proto liga, mėsą, buvo paveikti šios ligos varianto.

Prionai yra nuostabūs padarai. Tai yra infekciniai patogenai, susidedantys tik iš specifinio baltymo. Įprasta priono baltymo forma randama visuose žinduoliuose, tačiau gali įvykti keistai transformuotis ir tapti toksiška. Ši transformacija sukelia pokyčių kaskadą, kuri normalias baltymų molekules paverčia toksišku variantu.

Lechas Kaczmarczykas, Linköpingo universiteto Biomedicinos ir klinikinių mokslų katedros (BKV) vyresnysis mokslinis inžinierius ir pagrindinis vieno iš studijų autorius

Prionų ligos gali būti perduodamos organizmams per infekcinius prionus. Tačiau jie taip pat gali atsirasti dėl genetinių pokyčių (mutacijų) gene, kuris koduoja priono baltymą. Paveikta smegenų sritis priklauso nuo mutacijos vietos gene. Tai gali atsitikti, net jei normalus priono baltymas yra daugelyje ląstelių tipų ir daugelyje smegenų sričių. Ši stebina savybė žinoma kaip „selektyvus pažeidžiamumas“ ir gali būti pastebėta sergant kitomis, dažniau pasitaikančiomis nervų sistemos ligomis (neurodegeneracinėmis ligomis). Pavyzdžiui, žmonėms, sergantiems Parkinsono liga, yra pažeistos smegenų dalys, kurios kontroliuoja kūno judesius, o sergant Alzheimerio liga kitų smegenų dalių degeneracija sukelia demenciją ir pažinimo problemas.

Tyrėjai norėjo nustatyti pagrindines selektyvaus jautrumo priežastis, dėl kurių įvairios ligos sukelia skirtingus simptomus. Didelis iššūkis tyrėjams yra tai, kad ligai pasireiškiant pažeistos smegenų dalys jau būna pažeistos. Dėl to sunku ištirti, kaip procesas prasidėjo.

Dabartinius tyrimus atlikę mokslininkai ištyrė įvairių prionų ligų modelius pelėms. Tyrėjai naudojo naujus metodus, kurie leido jiems atrasti ligos mechanizmus dar ilgai prieš pasireiškiant simptomams. Matomų smegenų veiklos pokyčių, gyvūnų elgsenos pokyčių nėra, o smegenų audinys atrodo visiškai normalus, tačiau mokslininkai žino, kad pelėms lemta susirgti šia liga ir jos gali numatyti, kada ji pasireikš.

"Daugelis mokslininkų ir gydytojų laikosi nuomonės, kad neurodegeneracinių ligų terapija turi būti taikoma labai ankstyvose stadijose, net prieš pasirodant klinikiniams požymiams, kad būtų gauta nauda. Todėl svarbu suprasti, kas vyksta ankstyviausiose ligos stadijose", - sako Walkeris Jacksonas, Linköpingo universiteto BKV docentas ir tyrimų vadovas.

Viename iš tyrimų mokslininkai ištyrė, kaip skirtingi ląstelių tipai reaguoja užkrėsti prionais, o kitame jie ištyrė dvi genetines prionų ligas: mirtiną šeiminę nemigą ir Creutzfeldt-Jakob ligą (CJD). FFI būdinga sunki nemiga, o pagrindinis CJD poveikis yra demencija ir sutrikusios pažinimo funkcijos. Nors šios dvi ligos pasireiškia skirtingais simptomais vėlesnėse stadijose, tyrėjai nustatė panašumų ankstyvosiose stadijose, prieš pasireiškiant simptomams.

"Savo tyrimais matome koordinuotus genų raiškos pokyčius labai ankstyvose ligų stadijose, tarsi ląstelės bandytų kažką pakeisti savo biologijoje, kad kovotų su liga. Kai kurie mokslininkai nagrinėja genų ekspresijos modelių pokyčius ligos metu." „Tai gali būti gedimas, tačiau mūsų rezultatai rodo, kad tai yra suderintos ląstelių reakcijos“, – sako Walkeris Jacksonas.

Pirmajame tyrime tiek daug genų ekspresijos modeliai buvo pakeisti ankstyvosiose ligos stadijose, prieš pat pasireiškus simptomams, kad buvo neįmanoma pasirinkti gydymo tikslo. Šis atradimas gali padėti paaiškinti, kodėl daugelis vaistų tyrimų nesugebėjo pasiekti norimų gydymo rezultatų; Jie sutelkė dėmesį į vieną geną arba taikinį ir nepastebėjo kitų ląstelės problemų.

Ląstelės nuolat gamina naujus baltymus, priklausomai nuo to, kurie genai yra aktyvūs. Jie gaminami ląstelės organelėse, vadinamose „ribosomomis“. Abiejų tyrimų metu mokslininkai naudojo metodą, leidžiantį sekti ribosomas tam tikro tipo ląstelėse, suteikdami jiems idėją apie tai, kas vyksta ląstelėje tuo konkrečiu momentu.

Antrajame tyrime jie ištyrė šešis dviejų genetinių prioninių ligų ląstelių tipus, kuriuos sukelia skirtingos priono geno mutacijos.

"Nustebome pastebėję, kad tas pats ląstelių tipas stipriausiai reaguoja į abi ligas ir kad ląstelės reaguoja iš esmės vienodai. Taigi, nors šios dvi ligos vėlesnėse stadijose yra labai skirtingos, gali būti priežasčių." Panašumai, kurie yra įdomūs ilgalaikio gydymo tikslai“, – sako Susanne Bauer, BKV doktorantė ir antrojo tyrimo, paskelbto Life Science Alliance, vyriausioji autorė.

Aptariamas ląstelių tipas yra nervinė ląstelė, kuri išreiškia somatostatiną ir anksčiau nebuvo išsamiai ištirta atliekant prionų ligų tyrimus. Tačiau ankstesni tyrimai rodo, kad šis ląstelių tipas gali būti paveiktas ankstyvosiose kitų neurodegeneracinių ligų stadijose.

Mokslininkai taip pat nustatė, kad ląstelių pokyčiai ankstyvosiose genetinių prioninių ligų stadijose buvo visiškai kitokie nei infekcinių prioninių ligų atveju. Tai rodo, kad tarp skirtingos kilmės prionų ligų yra didelių molekulinių skirtumų, net jei tas pats priono baltymas yra iš esmės defektuotas. Tyrėjai dabar tęsia savo tyrimus ir naudos tuos pačius metodus tirdami kitas, dažniau pasitaikančias neurodegeneracines ligas.

Šį darbą parėmė Knut ir Alice Wallenberg fondas ir Vokietijos 850 neurodegeneracinių ligų centras (DZNE).

Šaltinis:

Linköpingo universitetas

Nuorodos:

1 straipsnis: Skirtingi translatomo pokyčiai specifinėse neuronų populiacijose yra prieš prionais infekuotų pelių elektroencefalografinius pokyčius Lechas Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich ir kt., (2022), PLoS patologija, paskelbta internete 2022 m. rugpjūčio 12 d., doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

2 straipsnis: Neuronų potipių transliacinis profiliavimas modelių pelėse, turinčiose mirtiną šeiminę nemigą, atskleidžia TOR signalizaciją somatostatino neuronuose Susanne Bauer, Larsas Dittrichas, Lechas Kaczmarczyk ir kt., (2022), Life Science Alliance, paskelbta internete 2022 m. spalio 3 d., doi: 10.26508/lsa.202201530

.