Smadzeņu izmaiņas var pētīt ļoti agrīnās neirodeģeneratīvo slimību stadijās

Smadzeņu izmaiņas var pētīt ļoti agrīnās neirodeģeneratīvo slimību stadijās

Daudzas izmaiņas smadzenēs notiek ilgi pirms simptomu parādīšanās. Tas ir pierādīts ar pelēm divos prionu slimību pētījumos, kur smadzenes pakāpeniski pasliktinās. Rezultāti liecina, ka izmaiņas var izpētīt ļoti agrīnā slimības procesā, kas ir svarīgi, ja vēlamies izstrādāt ārstēšanu. Pētījumus veica pētnieki Linkēpingas Universitātē, Zviedrijā.

Prionu slimības ir retas, neārstējamas slimības, kas izraisa smadzeņu darbības traucējumus. Divi labi zināmi piemēri ir govju trakuma slimība un skrepi slimība aitām. Deviņdesmitajos gados cilvēkus, kuri ēda gaļu no liellopiem, kas bija inficēti ar govju trakuma slimību, skāra šīs slimības paveids.

Prioni ir ievērojamas radības. Tie ir infekcijas patogēni, kas sastāv tikai no noteikta proteīna. Normālā prionu proteīna forma ir sastopama visiem zīdītājiem, taču tā var tikt pakļauta dīvainai transformācijai un kļūt toksiska. Šī transformācija izraisa izmaiņu kaskādi, kas pārvērš normālas olbaltumvielu molekulas toksiskā variantā.

Lehs Kačmarčiks, vecākais zinātniskais inženieris Linkēpingas universitātes Biomedicīnas un klīnisko zinātņu katedrā (BKV) un viena pētījuma galvenais autors

Prionu slimības var pārnest uz organismiem ar infekcioziem prioniem. Bet tie var rasties arī no ģenētiskām izmaiņām (mutācijām) gēnā, kas kodē prionu proteīnu. Ietekmētais smadzeņu apgabals ir atkarīgs no mutācijas atrašanās vietas gēnā. Tas var notikt, pat ja normāls prionu proteīns atrodas daudzos šūnu tipos un daudzos smadzeņu apgabalos. Šī pārsteidzošā īpašība ir pazīstama kā “selektīva ievainojamība”, un to var novērot citās, biežāk sastopamās nervu sistēmas slimībās (neirodeģeneratīvās slimībās). Piemēram, cilvēkiem ar Parkinsona slimību mēs redzam bojājumus smadzeņu daļās, kas kontrolē ķermeņa kustības, savukārt Alcheimera slimības gadījumā citu smadzeņu daļu deģenerācija izraisa demenci un kognitīvās problēmas.

Pētnieki vēlējās noteikt selektīvās jutības pamatcēloņus, kas izraisa dažādas slimības, kas izraisa dažādus simptomus. Liels izaicinājums pētniekiem ir tas, ka skartās smadzeņu daļas jau ir bojātas, kad slimība izpaužas. Tas apgrūtina izmeklēšanu, kā process sākās.

Pētnieki, kas veica pašreizējos pētījumus, pārbaudīja dažādu prionu slimību slimību modeļus pelēm. Pētnieki izmantoja jaunas metodes, kas ļāva viņiem atklāt slimības mehānismus ilgi pirms simptomu parādīšanās. Nav redzamu smadzeņu darbības izmaiņu, nav izmaiņu dzīvnieku uzvedībā, un smadzeņu audi šķiet pilnīgi normāli, taču pētnieki zina, ka pelēm ir lemts attīstīt slimību un viņi var paredzēt, kad tā notiks.

"Daudzi pētnieki un klīnicisti uzskata, ka neirodeģeneratīvo slimību terapija ir jāpiemēro ļoti agrīnā stadijā, pat pirms klīnisko pazīmju parādīšanās, lai gūtu labumu. Tāpēc ir svarīgi saprast, kas notiek slimības agrīnākajās stadijās," saka Vokers Džeksons, Linkēpingas universitātes BKV asociētais profesors un pētījumu vadītājs.

Vienā no pētījumiem pētnieki pārbaudīja, kā dažādi šūnu tipi reaģē, ja tie ir inficēti ar prioniem, savukārt otrā viņi pārbaudīja divas ģenētiskas prionu slimības: letālu ģimenes bezmiegu un Kreicfelda-Jakoba slimību (CJD). FFI raksturo smags bezmiegs, savukārt CJD galvenā ietekme ir demence un kognitīvās funkcijas traucējumi. Lai gan šīm divām slimībām vēlākajos posmos ir atšķirīgi simptomi, pētnieki atklāja līdzības agrīnās stadijās, pirms simptomi parādījās.

"Mūsu pētījumos mēs redzam saskaņotas izmaiņas gēnu ekspresijā ļoti agrīnās slimību stadijās, it kā šūnas mēģinātu kaut ko mainīt savā bioloģijā, lai cīnītos pret slimību. Daži pētnieki aplūko izmaiņas gēnu ekspresijas modeļos slimības laikā." "Tā var būt nepareiza darbība, taču mūsu rezultāti liecina, ka tās ir koordinētas šūnu reakcijas," saka Vokers Džeksons.

Pirmajā pētījumā slimības sākuma stadijā, tieši pirms simptomu parādīšanās, tika mainīti tik daudzu gēnu ekspresijas modeļi, ka nebija iespējams izvēlēties ārstēšanas mērķi. Šis atklājums var palīdzēt izskaidrot, kāpēc daudzi zāļu izmēģinājumi nesniedza vēlamos ārstēšanas rezultātus; Viņi koncentrējās uz vienu gēnu vai mērķi un neievēroja citas šūnas problēmas.

Šūnas nepārtraukti ražo jaunas olbaltumvielas atkarībā no tā, kuri gēni ir aktīvi. Tie tiek ražoti šūnu organellās, kas pazīstamas kā "ribosomas". Abos pētījumos pētnieki izmantoja metodi, kas ļāva izsekot ribosomām noteiktā šūnu tipā, sniedzot priekšstatu par to, kas šūnā notiek konkrētajā brīdī.

Otrajā pētījumā viņi pārbaudīja sešus divu ģenētisko prionu slimību šūnu tipus, ko izraisa dažādas prionu gēna mutācijas.

"Mēs bijām pārsteigti, atklājot, ka abās slimībās visspēcīgāk reaģē viens un tas pats šūnu tips un ka šūnas būtībā reaģē vienādi. Tātad, lai gan abas slimības vēlākajos posmos ir ļoti atšķirīgas, var būt pamatcēloņi." Līdzības, kas atspoguļo interesantus ārstēšanas mērķus ilgtermiņā, ”saka Susanne Bauer, BKV doktorante un otrā pētījuma, kas publicēts Life Science Alliance, vadošā autore.

Attiecīgais šūnu tips ir nervu šūna, kas ekspresē somatostatīnu un kas iepriekš nav detalizēti pētīta prionu slimību pētījumos. Tomēr iepriekšējie pētījumi liecina, ka šis šūnu veids var tikt ietekmēts citu neirodeģeneratīvu slimību sākumposmā.

Pētnieki arī atklāja, ka šūnu izmaiņas agrīnās slimības stadijās ģenētisko prionu slimību gadījumā bija pilnīgi atšķirīgas nekā infekcijas prionu slimībām. Tas parāda, ka pastāv lielas molekulāras atšķirības starp dažādas izcelsmes prionu slimībām, pat ja viens un tas pats prionu proteīns ir fundamentāli bojāts. Pētnieki tagad turpina pētījumus un izmantos tās pašas metodes, lai izpētītu citas, biežāk sastopamas neirodeģeneratīvas slimības.

Šo darbu atbalstīja Knuta un Alises Vallenbergu fonds un Vācijas Neirodeģeneratīvo slimību centrs 850 (DZNE).

Avots:

Linkēpingas universitāte

Atsauces:

1. pants: Atšķirīgas translatoma izmaiņas specifiskās neironu populācijās notiek pirms elektroencefalogrāfiskām izmaiņām ar prioniem inficētām pelēm Lehs Kačmarčiks, Melvins Šleifs, Larss Ditrihs et al. (2022), PLoS Patoloģija, publicēts tiešsaistē 2022. gada 12. augustā, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

2. pants: Neironu apakštipu translācijas profilēšana modeļu pelēm ar letālu ģimenes bezmiegu atklāj TOR signālu pārraidi somatostatīna neironos Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lehs Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, publicēts tiešsaistē 2022. gada 3. oktobrī, doi: 10.26508/lsa.202201530

.