Hersenveranderingen kunnen worden bestudeerd in de zeer vroege stadia van neurodegeneratieve ziekten

Hersenveranderingen kunnen worden bestudeerd in de zeer vroege stadia van neurodegeneratieve ziekten

Er vinden veel veranderingen in de hersenen plaats lang voordat de symptomen verschijnen. Dit is bij muizen aangetoond in twee onderzoeken naar prionziekten, waarbij de hersenen geleidelijk achteruitgaan. De resultaten suggereren dat veranderingen al heel vroeg in het ziekteproces bestudeerd kunnen worden, wat belangrijk is als we behandelingen willen ontwikkelen. De onderzoeken zijn uitgevoerd door onderzoekers van de Linköping Universiteit, Zweden.

Prionziekten zijn zeldzame, ongeneeslijke ziekten die hersenbeschadiging veroorzaken. Twee bekende voorbeelden zijn de gekkekoeienziekte en scrapie bij schapen. In de jaren negentig werden mensen die vlees aten van vee dat besmet was met de gekkekoeienziekte getroffen door een variant van de ziekte.

Prionen zijn opmerkelijke wezens. Dit zijn infectieuze ziekteverwekkers die uitsluitend uit een specifiek eiwit bestaan. De normale vorm van het prioneiwit wordt bij alle zoogdieren aangetroffen, maar kan een vreemde transformatie ondergaan en giftig worden. Deze transformatie veroorzaakt een cascade van veranderingen die normale eiwitmoleculen omzet in de giftige variant.”

Lech Kaczmarczyk, senior onderzoeksingenieur bij de afdeling Biomedische en Klinische Wetenschappen (BKV) van de Universiteit van Linköping en hoofdauteur van een van de onderzoeken

Prionziekten kunnen via infectieuze prionen op organismen worden overgedragen. Maar ze kunnen ook ontstaan ​​door genetische veranderingen (mutaties) in het gen dat codeert voor het prioneiwit. Welk deel van de hersenen wordt beïnvloed, hangt af van de locatie van de mutatie in het gen. Dit kan gebeuren, ook al is het normale prioneiwit in veel celtypen en in veel delen van de hersenen aanwezig. Deze verrassende eigenschap staat bekend als ‘selectieve kwetsbaarheid’ en kan worden gezien bij andere, meer algemene ziekten van het zenuwstelsel (neurodegeneratieve ziekten). Bij mensen met de ziekte van Parkinson zien we bijvoorbeeld schade in de delen van de hersenen die de lichaamsbewegingen controleren, terwijl bij de ziekte van Alzheimer degeneratie van andere delen van de hersenen dementie en cognitieve problemen veroorzaakt.

De onderzoekers wilden de onderliggende oorzaken identificeren van de selectieve gevoeligheid die ervoor zorgt dat verschillende ziekten verschillende symptomen veroorzaken. Een grote uitdaging voor onderzoekers is dat de aangetaste delen van de hersenen al beschadigd zijn als de ziekte zich manifesteert. Dit maakt het moeilijk om te onderzoeken hoe het proces begon.

De onderzoekers die de huidige onderzoeken uitvoerden, onderzochten ziektemodellen van verschillende prionziekten bij muizen. De onderzoekers gebruikten nieuwe methoden waarmee ze ziektemechanismen konden ontdekken lang voordat de symptomen verschijnen. Er zijn geen zichtbare veranderingen in de hersenactiviteit, geen veranderingen in het gedrag van de dieren en het hersenweefsel lijkt volkomen normaal, maar onderzoekers weten dat de muizen voorbestemd zijn om de ziekte te ontwikkelen en kunnen voorspellen wanneer deze zich zal voordoen.

“Veel onderzoekers en artsen zijn van mening dat therapieën voor neurodegeneratieve ziekten in zeer vroege stadia moeten worden toegepast, zelfs voordat er klinische symptomen optreden, om er voordeel uit te halen. Daarom is het belangrijk om te begrijpen wat er gebeurt in de vroegste stadia van de ziekte”, zegt Walker Jackson, universitair hoofddocent bij BKV aan de Universiteit van Linköping en leider van de onderzoeken.

In één van de onderzoeken onderzochten onderzoekers hoe verschillende celtypen reageren op infecties met prionen, terwijl ze in de andere twee genetische prionziekten onderzochten: fatale familiale slapeloosheid en de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD). FFI wordt gekenmerkt door ernstige slapeloosheid, terwijl de belangrijkste gevolgen van CJD dementie en een verminderde cognitieve functie zijn. Hoewel deze twee ziekten in hun latere stadia verschillende symptomen vertonen, vonden onderzoekers overeenkomsten in de vroege stadia, voordat de symptomen verschijnen.

"In onze onderzoeken zien we gecoördineerde veranderingen in genexpressie in de allereerste stadia van de ziekten, alsof de cellen iets in hun biologie proberen te veranderen om de ziekte te bestrijden. Sommige onderzoekers kijken naar veranderingen in genexpressiepatronen tijdens de ziekte." "Dit kan een storing zijn, maar onze resultaten suggereren dat dit gecoördineerde cellulaire reacties zijn", zegt Walker Jackson.

In de eerste studie waren de expressiepatronen van zoveel genen veranderd in de vroege stadia van de ziekte, net voordat de symptomen verschenen, dat het onmogelijk was een behandeldoel te selecteren. Deze ontdekking kan helpen verklaren waarom veel geneesmiddelenonderzoeken er niet in slaagden de gewenste behandelingsresultaten op te leveren; Ze concentreerden zich op één enkel gen of doelwit en negeerden de andere problemen in de cel.

Cellen produceren voortdurend nieuwe eiwitten, afhankelijk van welke genen actief zijn. Ze worden geproduceerd in organellen van de cel die bekend staat als ‘ribosomen’. Voor beide onderzoeken gebruikten de onderzoekers een methode waarmee ze de ribosomen in een specifiek celtype konden volgen, waardoor ze een idee kregen van wat er op dat moment in de cel gebeurde.

In hun tweede onderzoek onderzochten ze zes celtypen van de twee genetische prionziekten, die worden veroorzaakt door verschillende mutaties in het priongen.

"We waren verrast toen we ontdekten dat hetzelfde celtype het sterkst reageert op beide ziekten en dat de cellen in wezen op dezelfde manier reageren. Dus ook al zijn de twee ziekten in hun latere stadia heel verschillend, er kunnen onderliggende oorzaken zijn." Overeenkomsten die interessante doelwitten vormen voor behandeling op de lange termijn”, zegt Susanne Bauer, promovendus bij BKV en hoofdauteur van de tweede studie, gepubliceerd in de Life Science Alliance.

Het celtype in kwestie is een zenuwcel die somatostatine tot expressie brengt en is nog niet eerder in detail onderzocht in onderzoek naar prionziekten. Eerdere studies suggereren echter dat dit celtype in de vroege stadia van andere neurodegeneratieve ziekten kan worden aangetast.

De onderzoekers ontdekten ook dat de cellulaire veranderingen in de vroege stadia van de ziekte bij genetische prionziekten compleet anders waren dan bij infectieuze prionziekten. Dit toont aan dat er grote moleculaire verschillen bestaan ​​tussen prionziekten van verschillende oorsprong, zelfs als hetzelfde prioneiwit fundamenteel defect is. De onderzoekers zetten hun onderzoek nu voort en zullen dezelfde methoden gebruiken om andere, meer voorkomende neurodegeneratieve ziekten te onderzoeken.

Dit werk werd ondersteund door de Knut en Alice Wallenberg Foundation en het Duitse 850 Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten (DZNE).

Bron:

Universiteit van Linköping

Referenties:

Artikel 1: Duidelijke translatoomveranderingen in specifieke neuronale populaties gaan vooraf aan elektro-encefalografische veranderingen bij met prionen geïnfecteerde muizen Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, online gepubliceerd op 12 augustus 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikel 2: Translationele profilering van neuronale subtypen bij modelmuizen met fatale familiale slapeloosheid onthult TOR-signalering in somatostatine-neuronen Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, online gepubliceerd op 3 oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.