Hjerneforandringer kan studeres i de tidlige stadiene av nevrodegenerative sykdommer

Hjerneforandringer kan studeres i de tidlige stadiene av nevrodegenerative sykdommer

Mange endringer skjer i hjernen lenge før symptomene dukker opp. Dette er vist hos mus i to prionsykdomsstudier, hvor hjernen gradvis forverres. Resultatene tyder på at endringer kan studeres veldig tidlig i sykdomsprosessen, noe som er viktig dersom vi ønsker å utvikle behandlinger. Studiene ble utført av forskere ved Linköpings universitet, Sverige.

Prionsykdommer er sjeldne, uhelbredelige sykdommer som forårsaker hjerneforringelse. To kjente eksempler er kugalskap og skrapesjuke hos sau. På 1990-tallet ble personer som spiste kjøtt fra storfe smittet med kugalskap rammet av en variant av sykdommen.

Prioner er bemerkelsesverdige skapninger. Dette er smittsomme patogener som utelukkende består av et spesifikt protein. Den normale formen av prionproteinet finnes hos alle pattedyr, men kan gjennomgå en merkelig transformasjon og bli giftig. Denne transformasjonen utløser en kaskade av endringer som konverterer normale proteinmolekyler til den giftige varianten."

Lech Kaczmarczyk, senior forskningsingeniør ved Institutt for biomedisinske og kliniske vitenskaper (BKV) ved Linköpings universitet og hovedforfatter av en av studiene

Prionsykdommer kan overføres til organismer gjennom smittsomme prioner. Men de kan også oppstå fra genetiske endringer (mutasjoner) i genet som koder for prionproteinet. Området i hjernen som påvirkes avhenger av plasseringen av mutasjonen i genet. Dette kan skje selv om det normale prionproteinet er tilstede i mange celletyper og mange områder av hjernen. Denne overraskende egenskapen er kjent som "selektiv sårbarhet" og kan sees i andre, mer vanlige nervesystemsykdommer (nevrodegenerative sykdommer). For eksempel ser vi hos personer med Parkinsons sykdom skader i de delene av hjernen som styrer kroppsbevegelser, mens ved Alzheimers sykdom forårsaker degenerasjon av andre deler av hjernen demens og kognitive problemer.

Forskerne ønsket å identifisere de underliggende årsakene til den selektive følsomheten som får forskjellige sykdommer til å gi forskjellige symptomer. En stor utfordring for forskerne er at de berørte delene av hjernen allerede er skadet når sykdommen viser seg. Dette gjør det vanskelig å undersøke hvordan prosessen startet.

Forskerne som utførte de nåværende studiene undersøkte sykdomsmodeller for ulike prionsykdommer hos mus. Forskerne brukte nye metoder som gjorde at de kunne oppdage sykdomsmekanismer lenge før symptomene dukker opp. Det er ingen synlige endringer i hjerneaktivitet, ingen endringer i dyrenes adferd, og hjernevevet virker helt normalt, men forskerne vet at musene er forutbestemt til å utvikle sykdommen og de kan forutsi når den vil oppstå.

"Mange forskere og klinikere mener at terapier for nevrodegenerative sykdommer må brukes på svært tidlige stadier, selv før kliniske tegn viser seg, for å oppnå fordel. Derfor er det viktig å forstå hva som skjer i de tidligste stadiene av sykdommen," sier Walker Jackson, førsteamanuensis ved BKV ved Linköpings universitet og leder for studiene.

I en av studiene undersøkte forskerne hvordan ulike celletyper reagerer når de blir infisert med prioner, mens de i den andre undersøkte to genetiske prionsykdommer: dødelig familiær søvnløshet og Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD). FFI er preget av alvorlig søvnløshet, mens hovedpåvirkningen av CJD er demens og nedsatt kognitiv funksjon. Selv om disse to sykdommene viser forskjellige symptomer i de senere stadiene, fant forskerne likheter i de tidlige stadiene, før symptomene dukker opp.

"I våre studier ser vi koordinerte endringer i genuttrykk i de aller tidligste stadiene av sykdommene, som om cellene forsøkte å endre noe i biologien for å bekjempe sykdommen. Noen forskere ser på endringer i genuttrykksmønstre under sykdommen." "Dette kan være en funksjonsfeil, men resultatene våre tyder på at dette er koordinerte cellulære reaksjoner," sier Walker Jackson.

I den første studien ble uttrykksmønstrene til så mange gener endret i de tidlige stadiene av sykdommene, rett før symptomene dukket opp, at det var umulig å velge et behandlingsmål. Denne oppdagelsen kan bidra til å forklare hvorfor mange legemiddelutprøvinger ikke ga ønskede behandlingsresultater; De fokuserte på et enkelt gen eller mål og overså de andre problemene i cellen.

Celler produserer kontinuerlig nye proteiner avhengig av hvilke gener som er aktive. De produseres i organeller i cellen kjent som "ribosomer". For begge studiene brukte forskerne en metode som tillot dem å spore ribosomer i en bestemt celletype, noe som ga dem en ide om hva som skjedde i cellen i det aktuelle øyeblikket.

I sin andre studie undersøkte de seks celletyper av de to genetiske prionsykdommene, som er forårsaket av ulike mutasjoner i priongenet.

"Vi ble overrasket over å finne at samme celletype reagerer sterkest på begge sykdommene, og at cellene reagerer i hovedsak på samme måte. Så selv om de to sykdommene er svært forskjellige i sine senere stadier, kan det være underliggende årsaker." Likheter som representerer interessante mål for behandling på lang sikt, sier Susanne Bauer, doktorgradsstudent ved BKV og hovedforfatter av den andre studien, publisert i Life Science Alliance.

Celletypen det er snakk om er en nervecelle som uttrykker somatostatin og som ikke tidligere er studert i detalj i prionsykdomsforskning. Tidligere studier tyder imidlertid på at denne celletypen kan bli påvirket i de tidlige stadiene av andre nevrodegenerative sykdommer.

Forskerne fant også at celleforandringene i de tidlige stadiene av sykdom ved genetiske prionsykdommer var helt annerledes enn ved smittsomme prionsykdommer. Dette viser at det er store molekylære forskjeller mellom prionsykdommer av ulik opprinnelse, selv om det samme prionproteinet er fundamentalt defekt. Forskerne fortsetter nå studiene og vil bruke de samme metodene for å undersøke andre, mer vanlige nevrodegenerative sykdommer.

Dette arbeidet ble støttet av Knut og Alice Wallenberg-stiftelsen og det tyske 850-senteret for nevrodegenerative sykdommer (DZNE).

Kilde:

Linköpings universitet

Referanser:

Artikkel 1: Distinkte translatomendringer i spesifikke nevronpopulasjoner går foran elektroencefalografiske endringer i prion-infiserte mus Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, publisert online 12. august 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikkel 2: Translasjonsprofilering av nevronale undertyper i modellmus med dødelig familiær søvnløshet avslører TOR-signalering i somatostatin-nevroner Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, publisert på nett 3. oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.