Alterações cerebrais podem ser estudadas nos estágios iniciais de doenças neurodegenerativas

Alterações cerebrais podem ser estudadas nos estágios iniciais de doenças neurodegenerativas

Muitas mudanças ocorrem no cérebro muito antes do aparecimento dos sintomas. Isto foi demonstrado em ratos em dois estudos sobre doenças de príons, onde o cérebro se deteriora gradualmente. Os resultados sugerem que as alterações podem ser estudadas muito cedo no processo da doença, o que é importante se quisermos desenvolver tratamentos. Os estudos foram conduzidos por pesquisadores da Universidade de Linköping, na Suécia.

As doenças priônicas são doenças raras e incuráveis ​​que causam deterioração cerebral. Dois exemplos bem conhecidos são a doença das vacas loucas e o tremor epizoótico em ovinos. Na década de 1990, as pessoas que comiam carne de gado infectado com a doença da vaca louca foram afetadas por uma variante da doença.

Os príons são criaturas notáveis. São patógenos infecciosos que consistem exclusivamente em uma proteína específica. A forma normal da proteína príon é encontrada em todos os mamíferos, mas pode sofrer uma estranha transformação e tornar-se tóxica. Esta transformação desencadeia uma cascata de mudanças que converte moléculas normais de proteína na variante tóxica.”

Lech Kaczmarczyk, engenheiro de pesquisa sênior do Departamento de Ciências Biomédicas e Clínicas (BKV) da Universidade de Linköping e autor principal de um dos estudos

As doenças por príons podem ser transmitidas aos organismos através de príons infecciosos. Mas também podem surgir de alterações genéticas (mutações) no gene que codifica a proteína príon. A área do cérebro afetada depende da localização da mutação no gene. Isso pode acontecer mesmo que a proteína príon normal esteja presente em muitos tipos de células e em muitas áreas do cérebro. Esta propriedade surpreendente é conhecida como “vulnerabilidade seletiva” e pode ser observada em outras doenças mais comuns do sistema nervoso (doenças neurodegenerativas). Por exemplo, em pessoas com doença de Parkinson vemos danos nas partes do cérebro que controlam os movimentos do corpo, enquanto na doença de Alzheimer, a degeneração de outras partes do cérebro causa demência e problemas cognitivos.

Os pesquisadores queriam identificar as causas subjacentes da suscetibilidade seletiva que faz com que diferentes doenças produzam sintomas diferentes. Um grande desafio para os pesquisadores é que as partes afetadas do cérebro já estão danificadas quando a doença se manifesta. Isso torna difícil investigar como o processo começou.

Os pesquisadores que conduziram os estudos atuais examinaram modelos de doenças de várias doenças por príons em camundongos. Os pesquisadores usaram novos métodos que lhes permitiram descobrir os mecanismos da doença muito antes do aparecimento dos sintomas. Não há alterações visíveis na atividade cerebral, nem alterações no comportamento dos animais, e o tecido cerebral parece completamente normal, mas os investigadores sabem que os ratos estão destinados a desenvolver a doença e podem prever quando esta irá ocorrer.

“Muitos pesquisadores e médicos consideram que as terapias para doenças neurodegenerativas precisam ser aplicadas em estágios muito iniciais, mesmo antes do aparecimento dos sinais clínicos, para obter benefícios. Portanto, é importante entender o que acontece nos estágios iniciais da doença”, diz Walker Jackson, professor associado do BKV na Universidade de Linköping e líder dos estudos.

Num dos estudos, os investigadores examinaram como diferentes tipos de células respondem quando infectados com priões, enquanto no outro examinaram duas doenças genéticas de priões: a insónia familiar fatal e a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ). A FFI é caracterizada por insônia grave, enquanto o principal impacto da DCJ é a demência e o comprometimento da função cognitiva. Embora estas duas doenças apresentem sintomas diferentes nas suas fases posteriores, os investigadores encontraram semelhanças nas fases iniciais, antes do aparecimento dos sintomas.

"Nos nossos estudos, vemos mudanças coordenadas na expressão genética nas fases iniciais das doenças, como se as células estivessem a tentar mudar alguma coisa na sua biologia para combater a doença. Alguns investigadores estão a observar mudanças nos padrões de expressão genética durante a doença." “Isso pode ser um mau funcionamento, mas nossos resultados sugerem que estas são reações celulares coordenadas”, diz Walker Jackson.

No primeiro estudo, os padrões de expressão de tantos genes foram alterados nas fases iniciais das doenças, pouco antes do aparecimento dos sintomas, que foi impossível selecionar um alvo de tratamento. Esta descoberta pode ajudar a explicar por que muitos ensaios com medicamentos não conseguiram produzir os resultados de tratamento desejados; Eles se concentraram em um único gene ou alvo e ignoraram os outros problemas da célula.

As células produzem continuamente novas proteínas dependendo de quais genes estão ativos. Eles são produzidos em organelas da célula conhecidas como “ribossomos”. Para ambos os estudos, os investigadores utilizaram um método que lhes permitiu rastrear os ribossomas num tipo específico de célula, dando-lhes uma ideia do que estava a acontecer na célula naquele determinado momento.

No segundo estudo, examinaram seis tipos de células das duas doenças genéticas do príon, que são causadas por diferentes mutações no gene do príon.

"Ficámos surpresos ao descobrir que o mesmo tipo de célula responde mais fortemente em ambas as doenças e que as células respondem essencialmente da mesma maneira. Assim, embora as duas doenças sejam muito diferentes nas suas fases posteriores, pode haver causas subjacentes." Semelhanças que representam alvos interessantes para o tratamento a longo prazo”, afirma Susanne Bauer, estudante de doutoramento na BKV e autora principal do segundo estudo, publicado na Life Science Alliance.

O tipo de célula em questão é uma célula nervosa que expressa somatostatina e não foi previamente estudada em detalhe na investigação da doença priónica. No entanto, estudos anteriores sugerem que este tipo de célula pode ser afetado nas fases iniciais de outras doenças neurodegenerativas.

Os investigadores também descobriram que as alterações celulares nas fases iniciais da doença nas doenças genéticas por priões eram completamente diferentes das das doenças infecciosas por priões. Isto mostra que existem grandes diferenças moleculares entre doenças priónicas de diferentes origens, mesmo que a mesma proteína priónica seja fundamentalmente defeituosa. Os investigadores continuam agora os seus estudos e utilizarão os mesmos métodos para investigar outras doenças neurodegenerativas mais comuns.

Este trabalho foi apoiado pela Fundação Knut e Alice Wallenberg e pelo Centro Alemão 850 para Doenças Neurodegenerativas (DZNE).

Fonte:

Universidade de Linköping

Referências:

Artigo 1: Alterações distintas do translatoma em populações neuronais específicas precedem alterações eletroencefalográficas em camundongos infectados por príon Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, publicado online em 12 de agosto de 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artigo 2: O perfil translacional de subtipos neuronais em camundongos modelo com insônia familiar fatal revela sinalização TOR em neurônios de somatostatina Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, publicado online em 3 de outubro de 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.