Modificările creierului pot fi studiate în stadiile foarte incipiente ale bolilor neurodegenerative

Modificările creierului pot fi studiate în stadiile foarte incipiente ale bolilor neurodegenerative

Multe schimbări apar în creier cu mult înainte de apariția simptomelor. Acest lucru a fost demonstrat la șoareci în două studii privind bolile prionice, în care creierul se deteriorează treptat. Rezultatele sugerează că schimbările pot fi studiate foarte devreme în procesul bolii, ceea ce este important dacă dorim să dezvoltăm tratamente. Studiile au fost efectuate de cercetători de la Universitatea Linköping, Suedia.

Bolile prionice sunt boli rare, incurabile, care cauzează deteriorarea creierului. Două exemple binecunoscute sunt boala vacii nebune și scrapie la oi. În anii 1990, persoanele care mâncau carne de la bovine infectate cu boala vacii nebune erau afectate de o variantă a bolii.

Prionii sunt creaturi remarcabile. Aceștia sunt agenți patogeni infecțioși care constau exclusiv dintr-o proteină specifică. Forma normală a proteinei prionice se găsește la toate mamiferele, dar poate suferi o transformare ciudată și poate deveni toxică. Această transformare declanșează o cascadă de schimbări care transformă moleculele normale de proteine ​​în varianta toxică.”

Lech Kaczmarczyk, inginer principal de cercetare în cadrul Departamentului de Științe Biomedicale și Clinice (BKV) de la Universitatea Linköping și autorul principal al unuia dintre studii

Bolile prionice pot fi transmise organismelor prin prioni infecțioși. Dar ele pot apărea și din modificări genetice (mutații) ale genei care codifică proteina prionică. Zona creierului afectată depinde de locația mutației în genă. Acest lucru se poate întâmpla chiar dacă proteina prionica normală este prezentă în multe tipuri de celule și în multe zone ale creierului. Această proprietate surprinzătoare este cunoscută sub numele de „vulnerabilitate selectivă” și poate fi observată în alte boli ale sistemului nervos mai frecvente (boli neurodegenerative). De exemplu, la persoanele cu boala Parkinson vedem leziuni în părțile creierului care controlează mișcările corpului, în timp ce în boala Alzheimer, degenerarea altor părți ale creierului provoacă demență și probleme cognitive.

Cercetătorii au vrut să identifice cauzele care stau la baza susceptibilității selective care determină diferite boli să producă simptome diferite. O provocare majoră pentru cercetători este că părțile afectate ale creierului sunt deja deteriorate atunci când boala se manifestă. Acest lucru face dificilă investigarea modului în care a început procesul.

Cercetătorii care au efectuat studiile actuale au examinat modele de boli ale diferitelor boli prionice la șoareci. Cercetătorii au folosit metode noi care le-au permis să descopere mecanismele bolii cu mult înainte de apariția simptomelor. Nu există modificări vizibile în activitatea creierului, nicio schimbare în comportamentul animalelor, iar țesutul cerebral pare complet normal, dar cercetătorii știu că șoarecii sunt destinați să dezvolte boala și pot prezice când va apărea.

„Mulți cercetători și clinicieni consideră că terapiile pentru bolile neurodegenerative trebuie aplicate în stadii foarte incipiente, chiar înainte de apariția semnelor clinice, pentru a obține beneficii. Prin urmare, este important să înțelegem ce se întâmplă în primele etape ale bolii”, spune Walker Jackson, profesor asociat la BKV la Universitatea Linköping și liderul studiilor.

Într-unul dintre studii, cercetătorii au examinat modul în care diferite tipuri de celule răspund atunci când sunt infectate cu prioni, în timp ce în celălalt au examinat două boli genetice prionice: insomnia familială fatală și boala Creutzfeldt-Jakob (BCJ). FFI se caracterizează prin insomnie severă, în timp ce impactul principal al CJD este demența și funcția cognitivă afectată. Deși aceste două boli prezintă simptome diferite în stadiile lor ulterioare, cercetătorii au descoperit asemănări în stadiile incipiente, înainte de apariția simptomelor.

„În studiile noastre, vedem schimbări coordonate în expresia genelor în stadiile foarte incipiente ale bolilor, ca și cum celulele ar încerca să schimbe ceva în biologia lor pentru a lupta împotriva bolii. Unii cercetători se uită la schimbările în tiparele de expresie a genelor în timpul bolii”. „Acesta poate fi o defecțiune, dar rezultatele noastre sugerează că acestea sunt reacții celulare coordonate”, spune Walker Jackson.

În primul studiu, modelele de expresie ale atât de multe gene au fost modificate în stadiile incipiente ale bolilor, chiar înainte de apariția simptomelor, încât a fost imposibil să se selecteze o țintă de tratament. Această descoperire poate ajuta la explicarea de ce multe studii cu medicamente nu au reușit să producă rezultatele dorite ale tratamentului; Ei s-au concentrat pe o singură genă sau țintă și au trecut cu vederea celelalte probleme din celulă.

Celulele produc continuu noi proteine ​​in functie de genele active. Ele sunt produse în organele celulei cunoscute sub numele de „ribozomi”. Pentru ambele studii, cercetătorii au folosit o metodă care le-a permis să urmărească ribozomii dintr-un anumit tip de celulă, dându-le o idee despre ceea ce se întâmplă în celulă în acel moment anume.

În cel de-al doilea studiu, ei au examinat șase tipuri de celule ale celor două boli prionice genetice, care sunt cauzate de diferite mutații ale genei prionice.

„Am fost surprinși să constatăm că același tip de celulă răspunde cel mai puternic în ambele boli și că celulele răspund în esență în același mod. Deci, deși cele două boli sunt foarte diferite în stadiile lor ulterioare, pot exista cauze care stau la baza”. Asemănări care reprezintă ținte interesante pentru tratament pe termen lung”, spune Susanne Bauer, doctorand la BKV și autor principal al celui de-al doilea studiu, publicat în Life Science Alliance.

Tipul de celulă în cauză este o celulă nervoasă care exprimă somatostatina și nu a fost studiată anterior în detaliu în cercetarea bolii prionice. Cu toate acestea, studiile anterioare sugerează că acest tip de celulă poate fi afectat în stadiile incipiente ale altor boli neurodegenerative.

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că modificările celulare în stadiile incipiente ale bolii în bolile prionice genetice au fost complet diferite decât în ​​bolile prionice infecțioase. Acest lucru arată că există diferențe moleculare majore între bolile prionice de diferite origini, chiar dacă aceeași proteină prionică este fundamental defectuoasă. Cercetătorii își continuă acum studiile și vor folosi aceleași metode pentru a investiga alte boli neurodegenerative mai frecvente.

Această lucrare a fost susținută de Fundația Knut și Alice Wallenberg și de Centrul German 850 pentru Boli Neurodegenerative (DZNE).

Sursă:

Universitatea Linköping

Referinte:

Articolul 1: Modificări distincte ale translatomului în populațiile neuronale specifice preced modificările electroencefalografice la șoarecii infectați cu prioni Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, publicat online la 12 august 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Articolul 2: Profilul translațional al subtipurilor neuronale la șoarecii model cu insomnie familială fatală dezvăluie semnalizarea TOR în neuronii somatostatinei Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, publicat online la 3 octombrie 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.