Zmeny mozgu možno študovať vo veľmi skorých štádiách neurodegeneratívnych ochorení

Zmeny mozgu možno študovať vo veľmi skorých štádiách neurodegeneratívnych ochorení

Mnoho zmien sa vyskytuje v mozgu dlho predtým, ako sa objavia príznaky. Ukázalo sa to na myšiach v dvoch štúdiách priónovej choroby, kde sa mozog postupne zhoršuje. Výsledky naznačujú, že zmeny možno študovať veľmi skoro v procese choroby, čo je dôležité, ak chceme vyvinúť liečbu. Štúdie boli vykonané výskumníkmi z Linköping University vo Švédsku.

Priónové choroby sú zriedkavé, nevyliečiteľné choroby, ktoré spôsobujú zhoršenie stavu mozgu. Dva dobre známe príklady sú choroba šialených kráv a klusavka u oviec. V 90. rokoch boli ľudia, ktorí jedli mäso z dobytka infikovaného chorobou šialených kráv, postihnutí variantom choroby.

Prióny sú pozoruhodné stvorenia. Ide o infekčné patogény, ktoré pozostávajú výlučne zo špecifického proteínu. Normálna forma priónového proteínu sa nachádza u všetkých cicavcov, ale môže prejsť zvláštnou premenou a stať sa toxickou. Táto transformácia spúšťa kaskádu zmien, ktoré premieňajú normálne proteínové molekuly na toxický variant.

Lech Kaczmarczyk, vedúci výskumný inžinier na Katedre biomedicínskych a klinických vied (BKV) na Univerzite v Linköpingu a hlavný autor jednej zo štúdií

Priónové ochorenia sa môžu prenášať na organizmy prostredníctvom infekčných priónov. Môžu však vzniknúť aj z genetických zmien (mutácií) v géne, ktorý kóduje priónový proteín. Postihnutá oblasť mozgu závisí od umiestnenia mutácie v géne. To sa môže stať, aj keď normálny priónový proteín je prítomný v mnohých typoch buniek a mnohých oblastiach mozgu. Táto prekvapivá vlastnosť je známa ako „selektívna zraniteľnosť“ a možno ju vidieť pri iných, bežnejších ochoreniach nervového systému (neurodegeneratívne ochorenia). Napríklad u ľudí s Parkinsonovou chorobou vidíme poškodenie v častiach mozgu, ktoré riadia pohyby tela, zatiaľ čo pri Alzheimerovej chorobe spôsobuje degenerácia iných častí mozgu demenciu a kognitívne problémy.

Vedci chceli identifikovať základné príčiny selektívnej náchylnosti, ktorá spôsobuje, že rôzne choroby spôsobujú rôzne symptómy. Veľkou výzvou pre výskumníkov je, že postihnuté časti mozgu sú poškodené už vtedy, keď sa choroba prejaví. To sťažuje skúmanie, ako sa proces začal.

Vedci, ktorí uskutočnili súčasné štúdie, skúmali modely chorôb rôznych priónových chorôb u myší. Vedci použili nové metódy, ktoré im umožnili objaviť mechanizmy ochorenia dlho predtým, ako sa objavia symptómy. Neexistujú žiadne viditeľné zmeny v mozgovej aktivite, žiadne zmeny v správaní zvierat a mozgové tkanivo sa javí ako úplne normálne, no vedci vedia, že myši sú predurčené na to, aby sa choroba rozvinula, a vedia predpovedať, kedy k nej dôjde.

"Mnoho výskumníkov a lekárov zastáva názor, že terapiu neurodegeneratívnych ochorení je potrebné aplikovať vo veľmi skorých štádiách, ešte pred objavením sa klinických príznakov, aby sa dosiahol úžitok. Preto je dôležité pochopiť, čo sa deje v najskorších štádiách ochorenia," hovorí Walker Jackson, docent na BKV na Linköpingskej univerzite a vedúci štúdií.

V jednej zo štúdií vedci skúmali, ako rôzne typy buniek reagujú, keď sú infikované priónmi, zatiaľ čo v druhej skúmali dve genetické priónové choroby: fatálnu familiárnu nespavosť a Creutzfeldt-Jakobovu chorobu (CJD). FFI je charakterizovaná ťažkou nespavosťou, pričom hlavným dopadom CJD je demencia a zhoršená kognitívna funkcia. Hoci tieto dve choroby vykazujú v neskorších štádiách odlišné symptómy, výskumníci našli podobnosti v skorých štádiách, ešte predtým, ako sa objavia symptómy.

"V našich štúdiách vidíme koordinované zmeny v génovej expresii vo veľmi skorých štádiách chorôb, ako keby sa bunky snažili zmeniť niečo vo svojej biológii, aby bojovali proti chorobe. Niektorí výskumníci sledujú zmeny vo vzorcoch génovej expresie počas choroby." "Môže to byť porucha, ale naše výsledky naznačujú, že ide o koordinované bunkové reakcie," hovorí Walker Jackson.

V prvej štúdii boli expresné vzorce toľkých génov zmenené v skorých štádiách chorôb, tesne pred objavením sa symptómov, že nebolo možné vybrať cieľ liečby. Tento objav môže pomôcť vysvetliť, prečo mnohé pokusy s liekmi nepriniesli požadované výsledky liečby; Zamerali sa na jeden gén alebo cieľ a prehliadali ostatné problémy v bunke.

Bunky neustále produkujú nové proteíny v závislosti od toho, ktoré gény sú aktívne. Vyrábajú sa v organelách bunky známych ako „ribozómy“. Pre obe štúdie výskumníci použili metódu, ktorá im umožnila sledovať ribozómy v konkrétnom type bunky, čo im dáva predstavu o tom, čo sa v bunke v danom momente deje.

Vo svojej druhej štúdii skúmali šesť typov buniek dvoch genetických priónových chorôb, ktoré sú spôsobené rôznymi mutáciami v priónovom géne.

"Boli sme prekvapení, keď sme zistili, že rovnaký typ buniek reaguje najsilnejšie na obe choroby a že bunky reagujú v podstate rovnakým spôsobom. Takže aj keď sú tieto dve choroby v neskorších štádiách veľmi odlišné, môžu existovať základné príčiny." Podobnosti, ktoré predstavujú zaujímavé ciele pre liečbu z dlhodobého hľadiska,“ hovorí Susanne Bauer, doktorandka na BKV a hlavná autorka druhej štúdie publikovanej v Life Science Alliance.

Príslušným typom bunky je nervová bunka, ktorá exprimuje somatostatín a ktorá nebola predtým podrobne študovaná vo výskume priónovej choroby. Predchádzajúce štúdie však naznačujú, že tento typ buniek môže byť ovplyvnený v skorých štádiách iných neurodegeneratívnych ochorení.

Vedci tiež zistili, že bunkové zmeny v počiatočných štádiách ochorenia pri genetických priónových ochoreniach boli úplne iné ako pri infekčných priónových ochoreniach. To ukazuje, že existujú veľké molekulárne rozdiely medzi priónovými chorobami rôzneho pôvodu, aj keď ten istý priónový proteín je zásadne chybný. Vedci teraz pokračujú v štúdiách a použijú rovnaké metódy na skúmanie iných, bežnejších neurodegeneratívnych ochorení.

Túto prácu podporila Nadácia Knuta a Alice Wallenbergovcov a nemecké centrum 850 pre neurodegeneratívne choroby (DZNE).

Zdroj:

Univerzita v Linköpingu

Referencie:

Článok 1: Rozdielne translatómové zmeny v špecifických populáciách neurónov predchádzajú elektroencefalografickým zmenám u myší infikovaných priónmi Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich a kol., (2022), PLoS Pathology, publikované online 12. augusta 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Článok 2: Translačné profilovanie neuronálnych podtypov u modelových myší s fatálnou familiárnou nespavosťou odhaľuje signalizáciu TOR v somatostatínových neurónoch Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk a kol., (2022), Life Science Alliance, publikované online 3. októbra 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.