Spremembe možganov je mogoče preučevati v zelo zgodnjih fazah nevrodegenerativnih bolezni

Spremembe možganov je mogoče preučevati v zelo zgodnjih fazah nevrodegenerativnih bolezni

Veliko sprememb se zgodi v možganih veliko preden se pojavijo simptomi. To je bilo dokazano pri miših v dveh študijah prionske bolezni, kjer možgani postopoma propadajo. Rezultati kažejo, da je mogoče spremembe preučiti že zelo zgodaj v procesu bolezni, kar je pomembno, če želimo razviti zdravljenje. Študije so izvedli raziskovalci na univerzi Linköping na Švedskem.

Prionske bolezni so redke, neozdravljive bolezni, ki povzročajo propadanje možganov. Dva znana primera sta bolezen norih krav in praskavec pri ovcah. V devetdesetih letih prejšnjega stoletja so ljudje, ki so jedli meso goveda, okuženega z boleznijo norih krav, prizadeli različico bolezni.

Prioni so izjemna bitja. To so nalezljivi povzročitelji, ki so sestavljeni izključno iz specifične beljakovine. Normalno obliko prionskega proteina najdemo pri vseh sesalcih, vendar lahko doživi čudno preobrazbo in postane strupen. Ta transformacija sproži kaskado sprememb, ki normalne beljakovinske molekule pretvori v strupeno različico.«

Lech Kaczmarczyk, višji raziskovalni inženir na Oddelku za biomedicinske in klinične znanosti (BKV) na Univerzi Linköping in glavni avtor ene od študij

Prionske bolezni se lahko prenašajo na organizme prek infekcijskih prionov. Lahko pa nastanejo tudi zaradi genetskih sprememb (mutacij) v genu, ki kodira prionski protein. Prizadeto območje možganov je odvisno od lokacije mutacije v genu. To se lahko zgodi, čeprav je običajni prionski protein prisoten v številnih tipih celic in na številnih področjih možganov. Ta presenetljiva lastnost je znana kot "selektivna ranljivost" in jo lahko vidimo pri drugih, pogostejših boleznih živčnega sistema (nevrodegenerativne bolezni). Na primer, pri ljudeh s Parkinsonovo boleznijo vidimo poškodbe v delih možganov, ki nadzorujejo gibanje telesa, medtem ko pri Alzheimerjevi bolezni degeneracija drugih delov možganov povzroči demenco in kognitivne težave.

Raziskovalci so želeli ugotoviti osnovne vzroke selektivne dovzetnosti, zaradi katere različne bolezni povzročijo različne simptome. Velik izziv za raziskovalce je, da so prizadeti deli možganov poškodovani že, ko se bolezen manifestira. Zaradi tega je težko raziskati, kako se je proces začel.

Raziskovalci, ki so izvedli trenutne študije, so pregledali modele bolezni različnih prionskih bolezni pri miših. Raziskovalci so uporabili nove metode, ki so jim omogočile odkrivanje mehanizmov bolezni veliko preden se pojavijo simptomi. Ni vidnih sprememb v možganski aktivnosti, nobenih sprememb v vedenju živali in možgansko tkivo je videti popolnoma normalno, vendar raziskovalci vedo, da so miši usojene, da razvijejo bolezen, in lahko predvidijo, kdaj se bo pojavila.

"Številni raziskovalci in kliniki menijo, da je treba terapije za nevrodegenerativne bolezni uporabiti v zelo zgodnjih fazah, še preden se pojavijo klinični znaki, da bi dosegli koristi. Zato je pomembno razumeti, kaj se zgodi v najzgodnejših fazah bolezni," pravi Walker Jackson, izredni profesor na BKV na univerzi Linköping in vodja študije.

V eni od študij so raziskovalci preučevali, kako se različni tipi celic odzivajo na okužbo s prioni, v drugi pa dve genetski prionski bolezni: usodno družinsko nespečnost in Creutzfeldt-Jakobovo bolezen (CJD). Za FFI je značilna huda nespečnost, glavni učinek CJD pa je demenca in oslabljena kognitivna funkcija. Čeprav ti dve bolezni kažeta različne simptome v poznejših fazah, so raziskovalci našli podobnosti v zgodnjih fazah, preden se simptomi pojavijo.

"V naših študijah vidimo usklajene spremembe v izražanju genov v zelo zgodnjih fazah bolezni, kot da bi celice poskušale spremeniti nekaj v svoji biologiji, da bi preprečile bolezen. Nekateri raziskovalci preučujejo spremembe v vzorcih izražanja genov med boleznijo." "To je lahko okvara, vendar naši rezultati kažejo, da gre za usklajene celične reakcije," pravi Walker Jackson.

V prvi študiji so bili vzorci izražanja toliko genov spremenjeni v zgodnjih fazah bolezni, tik preden so se pojavili simptomi, da je bilo nemogoče izbrati tarčo zdravljenja. To odkritje lahko pomaga razložiti, zakaj številna preskušanja zdravil niso prinesla želenih rezultatov zdravljenja; Osredotočili so se na en sam gen ali tarčo in spregledali druge težave v celici.

Celice nenehno proizvajajo nove beljakovine, odvisno od tega, kateri geni so aktivni. Proizvajajo se v organelih celice, znanih kot "ribosomi". Za obe študiji so raziskovalci uporabili metodo, ki jim je omogočila sledenje ribosomom v določeni vrsti celice, kar jim je dalo predstavo o tem, kaj se v tistem trenutku dogaja v celici.

V svoji drugi študiji so pregledali šest tipov celic dveh genetskih prionskih bolezni, ki jih povzročajo različne mutacije v prionskem genu.

"Presenečeni smo bili, ko smo ugotovili, da se ista vrsta celic najmočneje odziva pri obeh boleznih in da se celice odzivajo v bistvu na enak način. Torej, čeprav sta obe bolezni zelo različni v poznejših fazah, lahko obstajajo osnovni vzroki." Podobnosti, ki predstavljajo zanimive tarče za zdravljenje na dolgi rok,« pravi Susanne Bauer, doktorska študentka na BKV in glavna avtorica druge študije, objavljene v Life Science Alliance.

Zadevna vrsta celice je živčna celica, ki izraža somatostatin in še ni bila podrobno raziskana v raziskavah prionske bolezni. Vendar prejšnje študije kažejo, da je ta vrsta celic lahko prizadeta v zgodnjih fazah drugih nevrodegenerativnih bolezni.

Raziskovalci so tudi ugotovili, da so bile celične spremembe v zgodnjih fazah bolezni pri genetskih prionskih boleznih popolnoma drugačne kot pri infekcijskih prionskih boleznih. To kaže, da obstajajo velike molekularne razlike med prionskimi boleznimi različnega izvora, tudi če je isti prionski protein v osnovi okvarjen. Raziskovalci zdaj nadaljujejo svoje študije in bodo uporabili iste metode za raziskovanje drugih, pogostejših nevrodegenerativnih bolezni.

To delo sta podprla fundacija Knut in Alice Wallenberg ter nemški center 850 za nevrodegenerativne bolezni (DZNE).

Vir:

Univerza Linköping

Reference:

1. člen: Izrazite translatomske spremembe v specifičnih nevronskih populacijah pred elektroencefalografskimi spremembami pri miših, okuženih s prioni Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, objavljeno na spletu 12. avgusta 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

2. člen: Translacijsko profiliranje nevronskih podtipov pri modelnih miših s smrtno družinsko nespečnostjo razkriva signalizacijo TOR v somatostatinskih nevronih Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, objavljeno na spletu 3. oktobra 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.