Hjärnförändringar kan studeras i de mycket tidiga stadierna av neurodegenerativa sjukdomar

Hjärnförändringar kan studeras i de mycket tidiga stadierna av neurodegenerativa sjukdomar

Många förändringar sker i hjärnan långt innan symtomen uppträder. Detta har visats på möss i två prionsjukdomsstudier, där hjärnan gradvis försämras. Resultaten tyder på att förändringar kan studeras mycket tidigt i sjukdomsprocessen, vilket är viktigt om vi vill utveckla behandlingar. Studierna har utförts av forskare vid Linköpings universitet.

Prionsjukdomar är sällsynta, obotliga sjukdomar som orsakar hjärnförsämring. Två välkända exempel är galna ko-sjukan och skrapie hos får. På 1990-talet drabbades personer som åt kött från nötkreatur infekterade med galna kosjukan av en variant av sjukdomen.

Prioner är anmärkningsvärda varelser. Dessa är infektiösa patogener som uteslutande består av ett specifikt protein. Den normala formen av prionproteinet finns hos alla däggdjur, men kan genomgå en märklig förvandling och bli giftig. Denna transformation utlöser en kaskad av förändringar som omvandlar normala proteinmolekyler till den giftiga varianten."

Lech Kaczmarczyk, senior forskningsingenjör vid institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper (BKV) vid Linköpings universitet och huvudförfattare till en av studierna

Prionsjukdomar kan överföras till organismer genom smittsamma prioner. Men de kan också uppstå från genetiska förändringar (mutationer) i genen som kodar för prionproteinet. Det område av hjärnan som påverkas beror på platsen för mutationen i genen. Detta kan hända även om det normala prionproteinet finns i många celltyper och många delar av hjärnan. Denna överraskande egenskap är känd som "selektiv sårbarhet" och kan ses i andra, vanligare sjukdomar i nervsystemet (neurodegenerativa sjukdomar). Hos personer med Parkinsons sjukdom ser vi till exempel skador i de delar av hjärnan som styr kroppsrörelser, medan vid Alzheimers sjukdom orsakar degeneration av andra delar av hjärnan demens och kognitiva problem.

Forskarna ville identifiera de bakomliggande orsakerna till den selektiva känsligheten som gör att olika sjukdomar ger olika symtom. En stor utmaning för forskarna är att de drabbade delarna av hjärnan är skadade redan när sjukdomen visar sig. Det gör det svårt att utreda hur processen började.

Forskarna som genomförde de aktuella studierna undersökte sjukdomsmodeller av olika prionsjukdomar hos möss. Forskarna använde nya metoder som gjorde att de kunde upptäcka sjukdomsmekanismer långt innan symtomen uppträder. Det finns inga synliga förändringar i hjärnans aktivitet, inga förändringar i djurens beteende och hjärnvävnaden verkar helt normal, men forskarna vet att mössen är avsedda att utveckla sjukdomen och de kan förutse när den kommer att inträffa.

"Många forskare och kliniker anser att terapier för neurodegenerativa sjukdomar måste tillämpas i mycket tidiga skeden, redan innan kliniska tecken visar sig, för att uppnå nytta. Därför är det viktigt att förstå vad som händer i de tidigaste stadierna av sjukdomen", säger Walker Jackson, docent vid BKV vid Linköpings universitet och ledare för studierna.

I en av studierna undersökte forskarna hur olika celltyper reagerar när de smittas med prioner, medan de i den andra undersökte två genetiska prionsjukdomar: dödlig familjär sömnlöshet och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD). FFI kännetecknas av svår sömnlöshet, medan den huvudsakliga effekten av CJD är demens och nedsatt kognitiv funktion. Även om dessa två sjukdomar visar olika symtom i sina senare skeden, fann forskare likheter i de tidiga stadierna, innan symtomen uppträder.

"I våra studier ser vi samordnade förändringar i genuttryck i de mycket tidiga stadierna av sjukdomarna, som om cellerna försökte förändra något i sin biologi för att bekämpa sjukdomen. Vissa forskare tittar på förändringar i genuttrycksmönster under sjukdomen." "Detta kan vara ett fel, men våra resultat tyder på att dessa är koordinerade cellulära reaktioner", säger Walker Jackson.

I den första studien förändrades uttrycksmönstren för så många gener i de tidiga stadierna av sjukdomarna, precis innan symtomen visade sig, att det var omöjligt att välja ett behandlingsmål. Denna upptäckt kan hjälpa till att förklara varför många läkemedelsprövningar misslyckades med att ge önskade behandlingsresultat; De fokuserade på en enda gen eller mål och förbisåg de andra problemen i cellen.

Celler producerar kontinuerligt nya proteiner beroende på vilka gener som är aktiva. De produceras i organeller i cellen som kallas "ribosomer". För båda studierna använde forskarna en metod som gjorde det möjligt för dem att spåra ribosomerna i en specifik celltyp, vilket gav dem en uppfattning om vad som hände i cellen i just det ögonblicket.

I sin andra studie undersökte de sex celltyper av de två genetiska prionsjukdomarna, som orsakas av olika mutationer i priongenen.

"Vi blev förvånade över att finna att samma celltyp reagerar starkast på båda sjukdomarna och att cellerna reagerar på i huvudsak samma sätt. Så även om de två sjukdomarna är väldigt olika i sina senare skeden kan det finnas bakomliggande orsaker." Likheter som representerar intressanta mål för behandling på lång sikt, säger Susanne Bauer, doktorand vid BKV och huvudförfattare till den andra studien, publicerad i Life Science Alliance.

Den aktuella celltypen är en nervcell som uttrycker somatostatin och som inte tidigare studerats i detalj inom prionsjukdomsforskning. Tidigare studier tyder dock på att denna celltyp kan påverkas i de tidiga stadierna av andra neurodegenerativa sjukdomar.

Forskarna fann också att cellförändringarna i de tidiga stadierna av sjukdomen vid genetiska prionsjukdomar var helt annorlunda än vid infektionssjukdomar. Detta visar att det finns stora molekylära skillnader mellan prionsjukdomar av olika ursprung, även om samma prionprotein är fundamentalt defekt. Forskarna fortsätter nu sina studier och kommer att använda samma metoder för att undersöka andra, vanligare neurodegenerativa sjukdomar.

Detta arbete stöddes av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och det tyska 850 Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE).

Källa:

Linköpings universitet

Referenser:

Artikel 1: Distinkta translatomförändringar i specifika neuronala populationer föregår elektroencefalografiska förändringar hos prioninfekterade möss Lech Kaczmarczyk, Melvin Schleif, Lars Dittrich et al., (2022), PLoS Pathology, publicerad online den 12 augusti 2022, doi: 10.1371/journal.ppat.1010747

Artikel 2: Translationell profilering av neuronala subtyper i modellmöss med dödlig familjär sömnlöshet avslöjar TOR-signalering i somatostatin-neuroner Susanne Bauer, Lars Dittrich, Lech Kaczmarczyk et al., (2022), Life Science Alliance, publicerad online den 3 oktober 2022, doi: 10.26508/lsa.202201530

.