可以在神经退行性疾病的早期阶段研究大脑变化

可以在神经退行性疾病的早期阶段研究大脑变化

早在症状出现之前，大脑就发生了许多变化。 两项朊病毒病研究在小鼠身上证实了这一点，小鼠的大脑逐渐恶化。 结果表明，可以在疾病过程的早期研究变化，这对于我们想要开发治疗方法非常重要。 这些研究是由瑞典林雪平大学的研究人员进行的。

朊病毒病是一种罕见的、无法治愈的疾病，会导致大脑退化。 两个著名的例子是疯牛病和绵羊瘙痒病。 在 20 世纪 90 年代，食用感染疯牛病的牛肉的人会受到该疾病的一种变种的影响。

朊病毒是非凡的生物。 这些是仅由特定蛋白质组成的传染性病原体。 朊病毒蛋白的正常形式存在于所有哺乳动物中，但可以经历奇怪的转变并变得有毒。 这种转变引发了一系列变化，将正常蛋白质分子转化为有毒变体。”

Lech Kaczmarczyk，林雪平大学生物医学和临床科学系 (BKV) 高级研究工程师，其中一项研究的主要作者

朊病毒疾病可以通过传染性朊病毒传播给生物体。 但它们也可能是由编码朊病毒蛋白的基因的遗传变化（突变）引起的。 受影响的大脑区域取决于基因突变的位置。 即使正常的朊病毒蛋白存在于许多细胞类型和大脑的许多区域中，这种情况也可能发生。 这种令人惊讶的特性被称为“选择性脆弱性”，可以在其他更常见的神经系统疾病（神经退行性疾病）中看到。 例如，在帕金森病患者中，我们看到控制身体运动的大脑部分受损，而在阿尔茨海默病患者中，大脑其他部分的退化会导致痴呆和认知问题。

研究人员希望找出导致不同疾病产生不同症状的选择性易感性的根本原因。 研究人员面临的一个主要挑战是，当疾病出现时，大脑受影响的部分已经受损。 这使得调查这个过程是如何开始的变得困难。

进行当前研究的研究人员检查了小鼠中各种朊病毒疾病的疾病模型。 研究人员使用新方法，使他们能够在症状出现之前很久就发现疾病机制。 大脑活动没有明显的变化，动物的行为也没有变化，脑组织看起来完全正常，但研究人员知道老鼠注定会患上这种疾病，他们可以预测这种疾病何时会发生。

“许多研究人员和临床医生认为，神经退行性疾病的治疗需要在非常早期的阶段应用，甚至在临床症状出现之前，才能获得益处。因此，了解疾病早期阶段发生的情况非常重要，”林雪平大学 BKV 副教授、该研究的负责人 Walker Jackson 说。

在其中一项研究中，研究人员检查了不同细胞类型在感染朊病毒时的反应，而在另一项研究中，他们检查了两种遗传性朊病毒疾病：致命的家族性失眠症和克雅氏病（CJD）。 FFI的特点是严重失眠，而CJD的主要影响是痴呆和认知功能受损。 尽管这两种疾病在后期表现出不同的症状，但研究人员发现在症状出现之前的早期阶段有相似之处。

“在我们的研究中，我们看到疾病早期阶段基因表达的协调变化，就好像细胞试图改变其生物学中的某些东西来抵抗疾病一样。一些研究人员正在研究疾病期间基因表达模式的变化。” “这可能是一个故障，但我们的结果表明这些是协调的细胞反应，”沃克·杰克逊说。

在第一项研究中，许多基因的表达模式在疾病的早期阶段（即症状出现之前）发生了改变，以至于无法选择治疗靶点。 这一发现可能有助于解释为什么许多药物试验未能产生理想的治疗结果； 他们专注于单个基因或靶点，而忽略了细胞中的其他问题。

细胞根据哪些基因处于活跃状态不断产生新的蛋白质。 它们是在称为“核糖体”的细胞细胞器中产生的。 在这两项研究中，研究人员使用了一种方法，使他们能够追踪特定细胞类型中的核糖体，从而了解细胞在特定时刻发生的情况。

在他们的第二项研究中，他们检查了两种遗传朊病毒疾病的六种细胞类型，这些疾病是由朊病毒基因的不同突变引起的。

“我们惊讶地发现，相同的细胞类型在这两种疾病中反应最强烈，而且细胞的反应方式基本相同。因此，尽管这两种疾病在后期阶段非常不同，但可能存在根本原因。” BKV 博士生、发表在《生命科学联盟》上的第二项研究的主要作者 Susanne Bauer 说：“这些相似之处代表了长期治疗的有趣目标。”

所讨论的细胞类型是表达生长抑素的神经细胞，之前尚未在朊病毒疾病研究中进行过详细研究。 然而，之前的研究表明，这种细胞类型可能在其他神经退行性疾病的早期阶段受到影响。

研究人员还发现，遗传性朊病毒疾病疾病早期的细胞变化与传染性朊病毒疾病完全不同。 这表明，即使相同的朊病毒蛋白存在根本缺陷，不同来源的朊病毒疾病之间也存在重大的分子差异。 研究人员现在正在继续他们的研究，并将使用相同的方法来研究其他更常见的神经退行性疾病。

这项工作得到了 Knut 和 Alice Wallenberg 基金会以及德国 850 神经退行性疾病中心 (DZNE) 的支持。

来源：

林雪平大学

参考：

第一条： 特定神经元群体中独特的翻译组变化先于感染朊病毒的小鼠的脑电图变化 Lech Kaczmarczyk、Melvin Schleif、Lars Dittrich 等人，(2022)，PLoS Pathology，于 2022 年 8 月 12 日在线发表，doi：10.1371/journal.ppat.1010747

第二条： 致命性家族性失眠模型小鼠神经元亚型的翻译分析揭示了生长抑素神经元中的 TOR 信号传导 Susanne Bauer、Lars Dittrich、Lech Kaczmarczyk 等人，(2022)，生命科学联盟，于 2022 年 10 月 3 日在线发布，doi：10.26508/lsa.202201530

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