Klinisch onderzoek om de veiligheid en effectiviteit van bacteriofagen voor de behandeling van P. aeruginosa-infecties bij CF-patiënten te testen

Klinisch onderzoek om de veiligheid en effectiviteit van bacteriofagen voor de behandeling van P. aeruginosa-infecties bij CF-patiënten te testen

Cystische fibrose (CF) is een erfelijke ziekte die ernstige schade aan de longen en andere organen in het lichaam veroorzaakt. Bijna 40.000 kinderen en volwassenen in de Verenigde Staten leven met CF, een vaak moeilijk leven dat nog wordt verergerd door een opportunistische bacterie genaamd Pseudomonas aeruginosa, een belangrijke oorzaak van chronische, levensbedreigende longinfecties.

P. aeruginosa-infecties zijn niet gemakkelijk te behandelen. De ziekteverwekker kan resistent zijn tegen de meest voorkomende antibiotica. Er is echter een vroege klinische proef gestart onder leiding van wetenschappers van de San Diego School of Medicine van de Universiteit van Californië en met medewerkers uit het hele land om de veiligheid en effectiviteit te evalueren van de behandeling van P. aeruginosa-longinfecties bij CF-patiënten met een ander biologisch wapen: bacteriofagen.

Bacteriofagen zijn virussen die zijn geëvolueerd om bepaalde soorten of bacteriestammen aan te vallen en te vernietigen. Fagen komen vaker voor dan alle andere levensvormen op aarde samen en worden overal aangetroffen waar bacteriën aanwezig zijn. Ze werden ontdekt in het begin van de 20e eeuw en zijn al lang onderzocht op hun therapeutisch potentieel, maar met de toename en verspreiding van antibioticaresistente bacteriën wordt dit steeds meer het geval.

In 2016 gebruikten wetenschappers en artsen van de UC San Diego School of Medicine en UC San Diego Health experimentele intraveneuze faagtherapie om met succes hun collega Tom Patterson, PhD, te behandelen en te genezen, die bijna dood was door een multiresistente bacteriële infectie. De ziekte van Patterson was het eerste gedocumenteerde geval in de Verenigde Staten waarbij intraveneuze fagen werden gebruikt om een ​​systemische bacteriële infectie uit te roeien. Daaropvolgende succesvolle gevallen leidden tot de oprichting van het Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) aan UC San Diego, het eerste centrum in zijn soort in Noord-Amerika.

In 2020 publiceerden IPATH-onderzoekers gegevens van 10 gevallen van intraveneuze bacteriofaagtherapie om multiresistente bacteriële infecties te behandelen, allemaal bij UC San Diego. In 7 van de 10 gevallen was er sprake van een succesvol resultaat.

De nieuwe klinische fase 1b/2-studie bevordert dit werk. De studie wordt mede geleid door Robert Schooley, MD, hoogleraar geneeskunde en expert op het gebied van infectieziekten aan de UC San Diego School of Medicine. Hij is mededirecteur van IPATH en hielp bij het leiden van het klinische team dat Patterson in 2016 behandelde en genas.

Het zal uit drie elementen bestaan, allemaal gericht op het evalueren van de veiligheid en microbiologische activiteit van een enkele dosis intraveneuze faagtherapie bij mannen en niet-zwangere vrouwen van 18 jaar en ouder die in de Verenigde Staten wonen.

De dosis is een cocktail van vier fagen die zich richten op P. aeruginosa, een bacteriesoort die veel voorkomt in het milieu (bodem en water) en na een operatie infecties in het bloed, de longen en andere delen van het lichaam kan veroorzaken.

Voor mensen met CF is P. aeruginosa een bekende en soms dodelijke vijand. De Cystic Fibrosis Foundation schat dat ongeveer de helft van alle CF-patiënten besmet is met Pseudomonas. Eerdere studies hebben aangetoond dat chronische P. aeruginosa-longinfecties een negatieve invloed hebben op de levensverwachting van CF-patiënten, die momenteel gemiddeld ongeveer 44 jaar oud worden.

In de eerste fase van de proef zullen twee ‘schildwachtproefpersonen’ één van de drie doseringssterkten van intraveneuze bacteriofaagtherapie krijgen. Als er na 96 uur geen bijwerkingen optreden, zullen in de tweede fase (2a) 32 deelnemers in een van de vier armen worden opgenomen: de drie doses en een placebo.

Na verschillende vervolgbezoeken gedurende 30 dagen en een analyse van welke doseringssterkte de meest gunstige veiligheid en microbiologische activiteit had, d.w.z. placebo.

Inschrijving zal plaatsvinden op 16 klinische onderzoekslocaties voor cystische fibrose in de Verenigde Staten, waaronder UC San Diego. Het is gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd. Het onderzoek wordt uitgevoerd door de Antibiotic Resistance Leadership Group en gefinancierd door het National Institute of Allergy and Infectious Diseases, onderdeel van de National Institutes of Health, met aanvullende steun voor het UC San Diego Experimental Center via het Mallory Smith Legacy Fund.

Mallory Smith werd geboren met cystische fibrose en stierf in 2017 op 25-jarige leeftijd aan een multiresistente bacteriële infectie na een dubbele longtransplantatie.

Mallory's dood was een tragedie die voorkomen had kunnen worden. We steunen de IPATH-studie via Mallory’s Legacy Fund omdat Mark en ik sterk geloven in de belofte van faagtherapie om levens te redden door multiresistente bacteriën te bestrijden.”

Diane Shader Smith, moeder

In een artikel uit 2020, gepubliceerd in Nature Microbiology, beschrijven Schooley en Steffanie Strathdee, PhD, associate dean for global health sciences en Harold Simon Professor bij het Department of Medicine en mededirecteur van IPATH, fagen als ‘levende antibiotica’.

Dat is de reden waarom, zegt Schooley, onderzoekers moeten leren hoe ze deze het beste kunnen gebruiken ten behoeve van patiënten, door dezelfde systematische klinische onderzoeken uit te voeren die worden gebruikt om traditionele antibiotica te evalueren.

De belangrijkste doelstellingen van de nieuwe studie zijn in de eerste plaats het bepalen van de veiligheid van een enkele intraveneuze dosis faag bij klinisch stabiele patiënten met CF die ook zijn geïnfecteerd met P. aeruginosa, aldus Schooley.

"De tweede is het beschrijven van de microbiologische activiteit van een enkele intraveneuze dosis en de derde is het beoordelen van het voordeel-risicoprofiel voor CF-patiënten met P. aeruginosa-infecties. Dit is een onderzoek met een specifiek patiëntencohort en zorgvuldig gedefinieerde doelstellingen." Het is een stap, maar wel een belangrijke stap die, als deze uiteindelijk succesvol blijkt te zijn, kan helpen het groeiende, mondiale probleem van antibioticaresistentie aan te pakken en de levens van patiënten meetbaar te verbeteren.”

De verwachte opleverdatum is begin 2025.

Bron:

Universiteit van Californië – San Diego

.