Klinisk prövning för att testa säkerheten och effektiviteten hos bakteriofager för behandling av P. aeruginosa-infektioner hos CF-patienter

Klinisk prövning för att testa säkerheten och effektiviteten hos bakteriofager för behandling av P. aeruginosa-infektioner hos CF-patienter

Cystisk fibros (CF) är en ärftlig sjukdom som orsakar allvarliga skador på lungorna och andra organ i kroppen. Nästan 40 000 barn och vuxna i USA lever med CF, ett ofta svårt liv som förvärras av en opportunistisk bakterie som kallas Pseudomonas aeruginosa, som är en ledande orsak till kroniska, livshotande lunginfektioner.

P. aeruginosa-infektioner är inte lätta att behandla. Patogenen kan vara resistent mot de flesta vanliga antibiotika. En tidig klinisk prövning ledd av forskare vid University of California San Diego School of Medicine och med medarbetare över hela landet har dock lanserats för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av att behandla P. aeruginosa lunginfektioner hos CF-patienter med ett annat biologiskt vapen: bakteriofager.

Bakteriofager är virus som har utvecklats för att attackera och förstöra vissa arter eller stammar av bakterier. Fager är vanligare än alla andra livsformer på jorden tillsammans och finns varhelst det finns bakterier. De upptäcktes i början av 1900-talet och har länge studerats för sin terapeutiska potential, men med ökningen och spridningen av antibiotikaresistenta bakterier blir detta alltmer fallet.

Under 2016 använde forskare och läkare vid UC San Diego School of Medicine och UC San Diego Health experimentell intravenös fagterapi för att framgångsrikt behandla och bota sin kollega Tom Patterson, PhD, som var nära att dö av en multiresistent bakterieinfektion. Pattersons sjukdom var det första dokumenterade fallet i USA av användning av intravenösa fager för att utrota en systemisk bakterieinfektion. Efterföljande framgångsrika fall ledde till skapandet av Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH) vid UC San Diego, det första centret i sitt slag i Nordamerika.

År 2020 publicerade IPATH-forskare data från 10 fall av intravenös bakteriofagterapi för att behandla multiresistenta bakterieinfektioner, alla vid UC San Diego. I 7 av 10 fall var resultatet framgångsrikt.

Den nya kliniska fas 1b/2-prövningen främjar detta arbete. Studien leds av Robert Schooley, MD, professor i medicin och expert på infektionssjukdomar vid UC San Diego School of Medicine. Han är meddirektör för IPATH och hjälpte till att leda det kliniska teamet som behandlade och botade Patterson 2016.

Den kommer att bestå av tre delar, alla inriktade på att utvärdera säkerheten och mikrobiologiska aktiviteten av en enstaka dos av intravenös fagterapi hos män och icke-gravida kvinnor 18 år och äldre bosatta i USA.

Dosen är en cocktail av fyra fager som riktar sig till P. aeruginosa, en bakterieart som vanligen finns i miljön (jord och vatten) som kan orsaka infektioner i blodet, lungorna och andra delar av kroppen efter operationen.

För personer med CF är P. aeruginosa en bekant och ibland dödlig fiende. Cystic Fibrosis Foundation uppskattar att ungefär hälften av alla CF-patienter är infekterade med Pseudomonas. Tidigare studier har visat att kroniska P. aeruginosa-lunginfektioner har en negativ inverkan på den förväntade livslängden för CF-patienter, som för närvarande lever till i genomsnitt cirka 44 år.

I den första fasen av studien kommer två "vaktpostpersoner" att få en av tre doseringsstyrkor av intravenös bakteriofagterapi. Om inga biverkningar inträffar efter 96 timmar kommer det andra steget (2a) att registrera 32 deltagare i en av fyra armar: de tre doserna och en placebo.

Efter flera uppföljningsbesök under 30 dagar och en analys av vilken dosstyrka som hade den mest gynnsamma säkerheten och mikrobiologiska aktiviteten, dvs placebo.

Registrering kommer att ske vid 16 kliniska forskningsplatser för cystisk fibros över hela USA, inklusive UC San Diego. Den är randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad. Studien genomförs av Antiicrobial Resistance Leadership Group och finansieras av National Institute of Allergy and Infectious Diseases, en del av National Institutes of Health, med ytterligare stöd till UC San Diego Experimental Center genom Mallory Smith Legacy Fund.

Mallory Smith föddes med cystisk fibros och dog 2017 vid 25 års ålder av en multiresistent bakterieinfektion efter en dubbel lungtransplantation.

Mallorys död var en tragedi som kunde förebyggas. Vi stöder IPATH-prövningen genom Mallorys Legacy Fund eftersom Mark och jag tror starkt på löftet om fagterapi för att rädda liv genom att bekämpa multiresistenta bakterier.”

Diane Shader Smith, mamma

I en artikel 2020 publicerad i Nature Microbiology beskriver Schooley och Steffanie Strathdee, PhD, biträdande dekan för global hälsovetenskap och Harold Simon Professor vid Institutionen för medicin och IPATH meddirektör, fager som "levande antibiotika."

Det är därför, säger Schooley, forskare måste lära sig hur man bäst använder dem för att gynna patienter genom att utföra samma systematiska kliniska prövningar som används för att utvärdera traditionella antibiotika.

Huvudmålen med den nya studien är först att fastställa säkerheten för en enda intravenös dos av fag hos kliniskt stabila patienter med CF som också är infekterade med P. aeruginosa, sade Schooley.

"Den andra är att beskriva den mikrobiologiska aktiviteten av en enstaka intravenös dos och den tredje är att bedöma nytta-riskprofilen för CF-patienter med P. aeruginosa-infektioner. Detta är en studie med en specifik patientkohort och noggrant definierade mål." Det är ett steg, men ett viktigt steg som, om det i slutändan visar sig vara framgångsrikt, kan hjälpa till att ta itu med det växande globala problemet med antibiotikaresistens och mätbart förbättra patienters liv."

Det förväntade slutdatumet är tidigt 2025.

Källa:

University of California – San Diego

.