تؤدي تقنية النانو الجديدة إلى استجابات مناعية علاجية قوية مضادة للورم ضد أنواع متعددة من السرطان

تؤدي تقنية النانو الجديدة إلى استجابات مناعية علاجية قوية مضادة للورم ضد أنواع متعددة من السرطان

طورت دراسة أجرتها مؤسسة Ludwig Cancer Research تقنية نانوية جديدة تؤدي إلى استجابات مناعية علاجية قوية مضادة للورم وأظهرت فعاليتها في نماذج الفئران لعدة أنواع من السرطان. تصف الدراسة، التي يقودها المدير المشارك رالف فايشيلباوم، والباحث وينبين لين وزميل ما بعد الدكتوراه كايتنج يانج في مركز لودفيغ في شيكاغو، التوليف وآلية العمل والتقييم قبل السريري للجسيمات النانوية المحملة بدواء ينشط بروتينًا مركزيًا لتحفيز المناعة المضادة للسرطان بكفاءة. تظهر الدراسة، التي تغلبت على عوائق تقنية كبيرة لاستهداف محفز البروتين لجينات الإنترفيرون، أو STING، لعلاج السرطان، في العدد الحالي من مجلة Nature Nanotechnology.

تطلق الجسيمات النانوية التي طورها مختبر لين عقارًا يستهدف الخلايا البلعمية ويمكنه تنشيط الاستجابات المناعية القوية المضادة للأورام والتي تعمل على إطالة فترة البقاء في الفئران التي تحمل مجموعة متنوعة من الأورام. وبالاشتراك مع العلاج الإشعاعي والمناعي، فإنها تساعد أيضًا في السيطرة على "الأورام الباردة" التي تكون غير حساسة تمامًا للهجمات المناعية.

المدير المشارك لمركز شيكاغو رالف فايشيلباوم

يعد STING جزءًا من نظام التعرف الخلوي على أجزاء الحمض النووي التي تنتجها العدوى أو علاجات السرطان التي تلحق الضرر بالحمض النووي، مثل العلاج الإشعاعي وبعض العلاجات الكيميائية. تنشيطه يعزز الالتهاب ويدفع الخلايا المناعية مثل الخلايا البلعمية والخلايا الجذعية لمعالجة وتقديم المستضدات السرطانية للخلايا التائية، مما يساعد على تحفيز وتوجيه الهجوم المناعي على الأورام. على الرغم من أن STING يعد هدفًا قيمًا لتطوير الأدوية، إلا أن الجزيئات الشبيهة بالأدوية التي يمكنها تنشيط المستشعر الجزيئي - المعروفة باسم الدينوكليوتيدات الحلقية (CDNs) - تعاني من مشاكل مثل ضعف التوافر البيولوجي، وانخفاض الاستقرار، والسمية العالية في غياب أي وسيلة لاستهدافها على وجه التحديد للأورام.

ولاستهداف هذه الأدوية بشكل أفضل، قام فايشيلباوم ولين ويانج وزملاؤه بتغليف نوع من CDN في جسيمات كروية ذاتية التجميع تسمى بوليمرات التنسيق النانوية. جرعة واحدة من الجسيمات النانوية، تسمى ZnCDA (بسبب أيونات الزنك الموجودة في قلبها)، قمعت نمو الورم في نموذجين من الفئران لسرطان القولون: ورم صلب تم حقنه تحت الجلد ونموذج من نقائل الكبد. كما أدى ZnCDA أيضًا إلى إطالة البقاء على قيد الحياة في نموذج من سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية، والأورام المكبوتة في نماذج سرطان الجلد وسرطان البروستاتا، والتأثيرات المضادة للأورام المستحثة في نموذج لنوع من سرطان الرئة المقاوم لمنشطات STING.

تميل الجسيمات النانوية التي يتم حقنها في الدم إلى التراكم في الأورام لأن الأوعية الدموية المشوهة تتسرب منها، ولأن الأورام لديها أنظمة تصريف سيئة. ومع ذلك، وجد الباحثون أن ZnCDA تراكم في الأورام بمستويات عالية جدًا بحيث لا يمكن أن يكون بسبب التراكم السلبي وحده.

وقال لين: "إن تراكم ZnCDA ينشط أيضًا STING في الخلايا المبطنة للأوعية الدموية للورم، وهذا يعطل الأوعية الدموية للورم، مما يزيد من تسربها ويزيد من تراكم الجسيمات النانوية". "بمعنى ما، فإن الجسيمات النانوية تدفع نفسها إلى الأنسجة الخبيثة، مما يحد من السمية ويزيد من كفاءة توصيل الدواء."

توجد البلاعم في الأورام في تدرج بيولوجي بين حالتين أو نمطين ظاهريين: الأول، المعروف باسم M1، حيث يحفز الاستجابات المناعية المضادة للورم ويهاجم الخلايا السرطانية نفسها - يلتهمها حرفيًا - أو الآخر (M2)، حيث يدعم تكاثر الخلايا السرطانية وبقائها.

وقال يانغ: "لقد وجدنا أن ZnCDA يتم تناوله بشكل جيد من قبل مجموعة فرعية من الخلايا البلعمية، حيث تقوم بتشغيل برامج التعبير الجيني التي تدفعها إلى الحالة M1 وتعزز تقديم مستضدات السرطان إلى الخلايا التائية".

اختبر الباحثون أيضًا الإمكانات العلاجية لـ ZnCDA ضد نوعين من الأورام، سرطان البنكرياس والورم الأرومي الدبقي. كلا المرضين غير قابلين للشفاء وعدوانيين بشكل عام، ويتميزان بأورام باردة تقاوم العلاج الإشعاعي وجميع العلاجات المناعية الموجودة.

ووجد الباحثون أن علاج ZnCDA جعل نموذج فأر مصابًا بسرطان البنكرياس عرضة للعلاج المناعي المضاد لـ PD-L1، وبالتالي إطالة بقاء الفئران الحاملة للورم. وعندما أضيف العلاج الإشعاعي إلى النظام، كانت الزيادة في معدل البقاء على قيد الحياة أكثر دراماتيكية. وأظهر الباحثون أيضًا أن ZnCDA يمكنه عبور حاجز الدم في الدماغ والتراكم في الأورام الدبقية، حيث يجذب الخلايا التائية إلى الأورام، وعندما يقترن بالعلاج المناعي المضاد لـ PD-L1، يطيل عمر الفئران المعالجة. إن إضافة العلاج الإشعاعي إلى هذا المزيج يؤدي مرة أخرى إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة.

ومع توفر إثبات المفهوم، أصبح الباحثون الآن جاهزين لترجمة تقنية النانو هذه للاستخدام السريري في المستقبل.

مصدر:

أبحاث لودفيغ حول السرطان

مرجع:

يانغ، K.، وآخرون. (2022) تستهدف الجسيمات النانوية ثنائية AMP الحلقية من الزنك الأورام وتثبطها من خلال تنشيط STING البطاني وإنعاش البلاعم المرتبط بالورم. تكنولوجيا النانو الطبيعة. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.