Новата нанотехнология предизвиква мощни терапевтични антитуморни имунни отговори срещу множество видове рак

Новата нанотехнология предизвиква мощни терапевтични антитуморни имунни отговори срещу множество видове рак

Проучване от Ludwig Cancer Research разработи нова нанотехнология, която предизвиква мощни терапевтични антитуморни имунни отговори и демонстрира ефективността си при миши модели на няколко вида рак. Водено от съдиректора Ралф Вайхселбаум, изследователя Уенбин Лин и постдокторанта Кайтинг Янг в Центъра Лудвиг в Чикаго, изследването описва синтеза, механизма на действие и предклиничната оценка на наночастиците, натоварени с лекарство, което активира централен протеин за ефективно индуциране на противораков имунитет. Изследването, което преодолява значителни технически бариери за насочване към този протеинов стимулатор на интерферонови гени, или STING, за лечение на рак, се появява в текущия брой на Nature Nanotechnology.

Наночастиците, разработени от лабораторията Lin, освобождават лекарство, което е насочено към макрофагите и може да активира мощни антитуморни имунни отговори, които удължават преживяемостта при мишки, носещи различни тумори. В комбинация с радиация и имунотерапия, те дори помагат да се контролират „студените тумори“, които иначе са почти напълно нечувствителни към имунни атаки.

Съдиректор на Чикагския център Ралф Вайхселбаум

STING е част от клетъчната система за разпознаване на ДНК фрагменти, произведени от инфекции или лечения на рак, които увреждат ДНК, като лъчева терапия и някои химиотерапии. Неговото активиране насърчава възпалението и кара имунните клетки като макрофаги и дендритни клетки да обработват и представят ракови антигени на Т клетките, като помагат за стимулиране и насочване на имунната атака срещу тумори. Въпреки че STING е ценна мишена за разработване на лекарства, подобните на лекарства молекули, които могат да активират молекулярния сензор – известни като циклични динуклеотиди (CDNs) – са измъчвани от проблеми като слаба бионаличност, ниска стабилност и висока токсичност при липсата на каквито и да било средства за конкретното им насочване към тумори.

За да се насочат по-добре към такива лекарства, Weichselbaum, Lin, Yang и колеги капсулираха тип CDN в самосглобяващи се сферични частици, наречени наномащабни координационни полимери. Единична доза от наночастиците, наречени ZnCDA (поради цинковите йони в сърцевината им), потиска растежа на тумора в два миши модела на рак на дебелото черво: подкожно инжектиран солиден тумор и модел на чернодробни метастази. ZnCDA също така удължи преживяемостта в модел на В-клетъчен лимфом, потисна туморите в модели на меланом и рак на простатата и предизвика антитуморни ефекти в модел на вид рак на белия дроб, устойчив на STING активатори.

Наночастиците, инжектирани в кръвта, са склонни да се натрупват в тумори, тъй като техните деформирани кръвоносни съдове са пропускливи и туморите имат лоши дренажни системи. Изследователите обаче установиха, че ZnCDA се натрупва в тумори на твърде високи нива, за да се дължи само на пасивно натрупване.

„Натрупването на ZnCDA също активира STING в клетките, облицоващи кръвоносните съдове на тумора, и това разрушава васкулатурата на тумора, увеличава нейната пропускливост и увеличава натрупването на наночастици“, каза Лин. „В известен смисъл наночастиците управляват собственото си доставяне до злокачествени тъкани, ограничавайки токсичността и повишавайки ефективността на доставяне на лекарства.“

Макрофагите в туморите съществуват в биологичен градиент между две състояния или фенотипове: едно, известно като М1, при което те стимулират антитуморни имунни отговори и атакуват самите ракови клетки – буквално ги изяждат – или друго (М2), при което те поддържат пролиферацията и оцеляването на раковите клетки.

„Ние открихме, че ZnCDA се поема особено добре от субпопулация от макрофаги, в които той включва програми за генна експресия, които едновременно ги тласкат в състояние M1 и насърчават тяхното представяне на ракови антигени към Т клетките“, каза Янг.

Изследователите също така тестват терапевтичния потенциал на ZnCDA срещу два вида тумори, рак на панкреаса и глиобластом. И двете заболявания като цяло са нелечими и агресивни, характеризиращи се със студени тумори, които са резистентни на лъчева терапия и всички съществуващи имунотерапии.

Изследователите установяват, че лечението с ZnCDA прави миши модел на рак на панкреаса податлив на анти-PD-L1 имунотерапия, като по този начин удължава оцеляването на мишки, носещи тумор. Когато лъчетерапията беше добавена към режима, увеличаването на преживяемостта беше още по-драматично. Изследователите също показаха, че ZnCDA може да премине кръвно-мозъчната бариера и да се натрупа в глиоми, където привлича Т клетки към тумори и, когато се комбинира с анти-PD-L1 имунотерапия, удължава оцеляването на лекуваните мишки. Добавянето на лъчева терапия към сместа отново удължи преживяемостта.

С доказателството за концепцията в ръка, изследователите вече са готови да преведат тази нанотехнология за бъдеща клинична употреба.

източник:

Лудвиг изследване на рака

Справка:

Yang, K., et al. (2022) Цинк-цикличните ди-АМР наночастици са насочени и потискат туморите чрез ендотелна активация на STING и свързана с тумор реанимация на макрофаги. Природни нанотехнологии. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.