Nová nanotechnologie spouští silné terapeutické protinádorové imunitní reakce proti mnoha typům rakoviny

Nová nanotechnologie spouští silné terapeutické protinádorové imunitní reakce proti mnoha typům rakoviny

Studie od Ludwig Cancer Research vyvinula novou nanotechnologii, která spouští silné terapeutické protinádorové imunitní reakce a prokázala její účinnost na myších modelech několika typů rakoviny. Studie vedená spoluředitelem Ralphem Weichselbaumem, výzkumným pracovníkem Wenbinem Linem a postdoktorandem Kaitingem Yangem z Ludwig Center v Chicagu popisuje syntézu, mechanismus účinku a preklinické hodnocení nanočástice naplněné lékem, který aktivuje centrální protein pro účinné navození protirakovinné imunity. Studie, která překonává významné technické překážky pro zacílení tohoto proteinového stimulátoru interferonových genů neboli STING pro léčbu rakoviny, se objevuje v aktuálním vydání Nature Nanotechnology.

Nanočástice vyvinuté laboratoří Lin uvolňují lék, který se zaměřuje na makrofágy a může aktivovat silné protinádorové imunitní reakce, které prodlužují přežití u myší nesoucích různé nádory. V kombinaci s ozařováním a imunoterapií dokonce pomáhají kontrolovat „studené nádory“, které jsou jinak téměř zcela necitlivé na imunitní útoky.

Spoluředitel Chicago Center Ralph Weichselbaum

STING je součástí buněčného rozpoznávacího systému pro fragmenty DNA produkované infekcemi nebo léčbami rakoviny, které poškozují DNA, jako je radiační terapie a některé chemoterapie. Jeho aktivace podporuje zánět a pohání imunitní buňky, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, zpracovávat a prezentovat rakovinné antigeny T buňkám, což pomáhá stimulovat a řídit imunitní útok na nádory. Ačkoli je STING cenným cílem pro vývoj léků, molekuly podobné lékům, které mohou aktivovat molekulární senzor – známé jako cyklické dinukleotidy (CDN) – byly sužovány problémy, jako je špatná biologická dostupnost, nízká stabilita a vysoká toxicita při absenci jakýchkoli prostředků, jak je specificky zacílit na nádory.

Aby se takové léky lépe zaměřovaly, Weichselbaum, Lin, Yang a kolegové zapouzdřili typ CDN do samoskládajících se sférických částic nazývaných koordinační polymery v nanoměřítku. Jediná dávka nanočástic, nazývaných ZnCDA (kvůli iontům zinku v jejich jádru), potlačila růst nádoru u dvou myších modelů rakoviny tlustého střeva: u subkutánně injikovaného solidního nádoru a modelu jaterních metastáz. ZnCDA také prodloužil přežití v modelu B-buněčného lymfomu, potlačil nádory v modelech melanomu a rakoviny prostaty a vyvolal protinádorové účinky u modelu typu rakoviny plic rezistentního na aktivátory STING.

Nanočástice vstřikované do krve mají tendenci se hromadit v nádorech, protože jejich deformované krevní cévy jsou netěsné a nádory mají špatný drenážní systém. Vědci však zjistili, že ZnCDA se akumuluje v nádorech v hladinách příliš vysokých na to, aby byly způsobeny pouze pasivní akumulací.

"Akumulace ZnCDA také aktivuje STING v buňkách lemujících krevní cévy nádoru, což narušuje vaskulaturu nádoru, zvyšuje její prosakování a zvyšuje akumulaci nanočástic, " řekl Lin. "V jistém smyslu nanočástice řídí jejich vlastní dodávání do maligních tkání, omezují toxicitu a zvyšují účinnost dodávání léků."

Makrofágy v nádorech existují v biologickém gradientu mezi dvěma stavy nebo fenotypy: jedním, známým jako M1, ve kterém stimulují protinádorové imunitní reakce a napadají samotné rakovinné buňky – doslova je požírá – nebo jiný (M2), ve kterém podporují proliferaci a přežití rakovinných buněk.

"Zjistili jsme, že ZnCDA je zvláště dobře přijímán subpopulací makrofágů, ve kterých zapíná programy genové exprese, které je posouvají do stavu M1 a podporují jejich prezentaci rakovinných antigenů T buňkám," řekl Yang.

Vědci také testovali terapeutický potenciál ZnCDA proti dvěma typům nádorů, rakovině slinivky břišní a glioblastomu. Obě onemocnění jsou obecně neléčitelná a agresivní, charakterizují je studené nádory, které jsou odolné vůči radiační terapii a všem existujícím imunoterapiím.

Výzkumníci zjistili, že léčba ZnCDA vytvořila myší model rakoviny slinivky břišní vnímavý k imunoterapii anti-PD-L1, čímž se prodloužilo přežití myší s nádorem. Když byla k režimu přidána radiační terapie, zvýšení přežití bylo ještě dramatičtější. Vědci také ukázali, že ZnCDA může procházet hematoencefalickou bariérou a akumulovat se v gliomech, kde přitahuje T buňky k nádorům a v kombinaci s imunoterapií anti-PD-L1 prodlužuje přežití léčených myší. Přidání radiační terapie do mixu opět prodloužilo přežití.

S důkazem konceptu v ruce jsou nyní vědci připraveni převést tuto nanotechnologii pro budoucí klinické použití.

Zdroj:

Ludwig výzkum rakoviny

Odkaz:

Yang, K. a kol. (2022) Zinek-cyklické di-AMP nanočástice cílí a potlačují nádory prostřednictvím aktivace endotelu STING a resuscitace makrofágů související s nádorem. Přírodní nanotechnologie. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.