Ny nanoteknologi udløser kraftfulde terapeutiske antitumorimmunresponser mod flere typer kræft

Ny nanoteknologi udløser kraftfulde terapeutiske antitumorimmunresponser mod flere typer kræft

En undersøgelse fra Ludwig Cancer Research har udviklet en ny nanoteknologi, der udløser kraftige terapeutiske antitumorimmunresponser og demonstrerede dens effektivitet i musemodeller af flere typer kræft. Ledet af meddirektør Ralph Weichselbaum, forsker Wenbin Lin og postdoc Kaiting Yang ved Ludwig Center i Chicago, beskriver undersøgelsen syntesen, virkningsmekanismen og præklinisk evaluering af nanopartiklerne fyldt med et lægemiddel, der aktiverer et protein centralt for effektivt at inducere anti-cancer immunitet. Undersøgelsen, som overvinder betydelige tekniske barrierer for at målrette denne proteinstimulator af interferon-gener, eller STING, til cancerterapi, vises i det aktuelle nummer af Nature Nanotechnology.

Nanopartiklerne udviklet af Lin-laboratoriet frigiver et lægemiddel, der er rettet mod makrofager og kan aktivere kraftige antitumor-immunresponser, der forlænger overlevelsen hos mus, der bærer en række forskellige tumorer. I kombination med stråling og immunterapi hjælper de endda med at kontrollere "kolde tumorer", der ellers er næsten fuldstændig ufølsomme over for immunangreb."

Chicago Center medinstruktør Ralph Weichselbaum

STING er en del af det cellulære genkendelsessystem for DNA-fragmenter produceret af infektioner eller kræftbehandlinger, der beskadiger DNA, såsom strålebehandling og nogle kemoterapier. Dens aktivering fremmer inflammation og driver immunceller såsom makrofager og dendritiske celler til at behandle og præsentere cancerantigener til T-celler, hvilket hjælper med at stimulere og styre immunangrebet på tumorer. Selvom STING er et værdifuldt mål for udvikling af lægemidler, er de lægemiddellignende molekyler, der kan aktivere den molekylære sensor - kendt som cykliske dinukleotider (CDN'er) - blevet plaget af problemer som dårlig biotilgængelighed, lav stabilitet og høj toksicitet i mangel af midler til specifikt at målrette dem mod tumorer.

For bedre at målrette sådanne lægemidler indkapslede Weichselbaum, Lin, Yang og kolleger en type CDN i selvsamlende sfæriske partikler kaldet koordinationspolymerer i nanoskala. En enkelt dosis af nanopartiklerne, kaldet ZnCDA (på grund af zinkionerne i deres kerne), undertrykte tumorvækst i to musemodeller af tyktarmskræft: en subkutant injiceret solid tumor og en model af levermetastaser. ZnCDA forlængede også overlevelsen i en model af B-cellelymfom, undertrykte tumorer i melanom- og prostatacancermodeller og inducerede antitumoreffekter i en model af en type lungekræft, der er resistent over for STING-aktivatorer.

Nanopartikler indsprøjtet i blodet har en tendens til at samle sig i tumorer, fordi deres misdannede blodkar er utætte, og tumorer har dårlige drænsystemer. Forskerne fandt dog, at ZnCDA akkumulerede i tumorer ved niveauer for høje til at skyldes passiv akkumulering alene.

"Akkumuleringen af ​​ZnCDA aktiverer også STING i cellerne, der beklæder tumorens blodkar, og dette forstyrrer tumorvaskulaturen, øger dens utæthed og øger akkumuleringen af ​​nanopartiklerne," sagde Lin. "På en måde driver nanopartiklerne deres egen levering til ondartede væv, hvilket begrænser toksiciteten og øger effektiviteten af ​​lægemiddellevering."

Makrofager i tumorer eksisterer i en biologisk gradient mellem to tilstande eller fænotyper: en, kendt som M1, hvor de stimulerer anti-tumor immunresponser og angriber selv kræftceller - bogstaveligt talt spiser dem op - eller en anden (M2), hvor de understøtter spredning og overlevelse af kræftceller.

"Vi fandt ud af, at ZnCDA er særligt godt optaget af en underpopulation af makrofager, hvor det skifter til genekspressionsprogrammer, der både skubber dem ind i M1-tilstanden og fremmer deres præsentation af cancerantigener til T-celler," sagde Yang.

Forskerne testede også ZnCDA's terapeutiske potentiale mod to typer tumorer, bugspytkirtelkræft og glioblastom. Begge sygdomme er generelt uhelbredelige og aggressive, karakteriseret ved kolde tumorer, der er resistente over for strålebehandling og alle eksisterende immunterapier.

Forskerne fandt ud af, at ZnCDA-behandling gjorde en musemodel af kræft i bugspytkirtlen modtagelig for anti-PD-L1-immunterapi og derved forlængede overlevelsen af ​​tumorbærende mus. Når strålebehandling blev tilføjet til kuren, var stigningen i overlevelse endnu mere dramatisk. Forskerne viste også, at ZnCDA kunne krydse blod-hjerne-barrieren og akkumulere i gliomer, hvor det tiltrak T-celler til tumorer og, når det kombineres med anti-PD-L1-immunterapi, forlængede overlevelsen af ​​behandlede mus. Tilføjelse af strålebehandling til blandingen forlængede igen overlevelsen.

Med proof of concept i hånden er forskere nu klar til at oversætte denne nanoteknologi til fremtidig klinisk brug.

Kilde:

Ludwig kræftforskning

Reference:

Yang, K., et al. (2022) Zink-cykliske di-AMP nanopartikler målretter og undertrykker tumorer gennem endotel STING-aktivering og tumor-associeret makrofag genoplivning. Naturens nanoteknologi. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.