Η νέα νανοτεχνολογία ενεργοποιεί ισχυρές θεραπευτικές αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις κατά πολλαπλών τύπων καρκίνου

Η νέα νανοτεχνολογία ενεργοποιεί ισχυρές θεραπευτικές αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις κατά πολλαπλών τύπων καρκίνου

Μια μελέτη από την Ludwig Cancer Research ανέπτυξε μια νέα νανοτεχνολογία που ενεργοποιεί ισχυρές θεραπευτικές αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις και απέδειξε την αποτελεσματικότητά της σε μοντέλα ποντικών πολλών τύπων καρκίνου. Με επικεφαλής τον συν-διευθυντή Ralph Weichselbaum, τον ερευνητή Wenbin Lin και τον μεταδιδακτορικό συνεργάτη Kaiting Yang στο Ludwig Center στο Σικάγο, η μελέτη περιγράφει τη σύνθεση, τον μηχανισμό δράσης και την προκλινική αξιολόγηση του νανοσωματιδίου που είναι φορτωμένο με ένα φάρμακο που ενεργοποιεί μια πρωτεΐνη που είναι κεντρική για την αποτελεσματική πρόκληση ανοσοποιητικού αντικαρκινικού παράγοντα. Η μελέτη, η οποία ξεπερνά σημαντικά τεχνικά εμπόδια για να στοχεύσει αυτόν τον πρωτεϊνικό διεγέρτη των γονιδίων ιντερφερόνης, ή STING, για θεραπεία καρκίνου, εμφανίζεται στο τρέχον τεύχος του Nature Nanotechnology.

Τα νανοσωματίδια που αναπτύχθηκαν από το εργαστήριο Lin απελευθερώνουν ένα φάρμακο που στοχεύει τα μακροφάγα και μπορεί να ενεργοποιήσει ισχυρές αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις που επεκτείνουν την επιβίωση σε ποντίκια που φέρουν μια ποικιλία όγκων. Σε συνδυασμό με την ακτινοβολία και την ανοσοθεραπεία, βοηθούν ακόμη και στον έλεγχο των «κρύων όγκων» που κατά τα άλλα είναι σχεδόν εντελώς αναίσθητοι σε επιθέσεις του ανοσοποιητικού».

Συνδιευθυντής του Chicago Center Ralph Weichselbaum

Το STING είναι μέρος του συστήματος κυτταρικής αναγνώρισης για θραύσματα DNA που παράγονται από λοιμώξεις ή θεραπείες καρκίνου που βλάπτουν το DNA, όπως η ακτινοθεραπεία και ορισμένες χημειοθεραπείες. Η ενεργοποίησή του προάγει τη φλεγμονή και οδηγεί τα κύτταρα του ανοσοποιητικού όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα να επεξεργάζονται και να παρουσιάζουν καρκινικά αντιγόνα στα Τ κύτταρα, βοηθώντας στην τόνωση και την κατεύθυνση της ανοσοποιητικής επίθεσης στους όγκους. Αν και το STING είναι ένας πολύτιμος στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων, τα μόρια που μοιάζουν με φάρμακα που μπορούν να ενεργοποιήσουν τον μοριακό αισθητήρα - γνωστά ως κυκλικά δινουκλεοτίδια (CDN) - έχουν μαστιστεί από προβλήματα όπως η κακή βιοδιαθεσιμότητα, η χαμηλή σταθερότητα και η υψηλή τοξικότητα, απουσία οποιουδήποτε μέσου για τη συγκεκριμένη στόχευση σε όγκους.

Για την καλύτερη στόχευση τέτοιων φαρμάκων, οι Weichselbaum, Lin, Yang και οι συνεργάτες του ενέκυψαν έναν τύπο CDN σε αυτοσυναρμολογούμενα σφαιρικά σωματίδια που ονομάζονται πολυμερή συντονισμού νανοκλίμακας. Μια απλή δόση των νανοσωματιδίων, που ονομάζεται ZnCDA (λόγω των ιόντων ψευδαργύρου στον πυρήνα τους), κατέστειλε την ανάπτυξη του όγκου σε δύο μοντέλα ποντικού καρκίνου του παχέος εντέρου: έναν υποδορίως ένεση συμπαγή όγκο και ένα μοντέλο ηπατικών μεταστάσεων. Το ZnCDA παρέτεινε επίσης την επιβίωση σε ένα μοντέλο λεμφώματος Β-κυττάρων, κατέστειλε όγκους σε μοντέλα μελανώματος και καρκίνου του προστάτη και προκάλεσε αντικαρκινικά αποτελέσματα σε ένα μοντέλο ενός τύπου καρκίνου του πνεύμονα ανθεκτικού στους ενεργοποιητές STING.

Τα νανοσωματίδια που εγχέονται στο αίμα τείνουν να συσσωρεύονται σε όγκους επειδή τα κακομορφωμένα αιμοφόρα αγγεία τους είναι διαρρέοντα και οι όγκοι έχουν κακά συστήματα αποστράγγισης. Ωστόσο, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το ZnCDA συσσωρεύτηκε σε όγκους σε πολύ υψηλά επίπεδα για να οφείλεται μόνο στην παθητική συσσώρευση.

«Η συσσώρευση ZnCDA ενεργοποιεί επίσης το STING στα κύτταρα που επενδύουν τα αιμοφόρα αγγεία του όγκου και αυτό διαταράσσει την αγγείωση του όγκου, αυξάνοντας τη διαρροή του και αυξάνοντας τη συσσώρευση των νανοσωματιδίων», είπε ο Lin. «Κατά μία έννοια, τα νανοσωματίδια οδηγούν τη δική τους παράδοση σε κακοήθεις ιστούς, περιορίζοντας την τοξικότητα και αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα χορήγησης φαρμάκων».

Τα μακροφάγα στους όγκους υπάρχουν σε μια βιολογική κλίση μεταξύ δύο καταστάσεων ή φαινοτύπων: η μία, γνωστή ως Μ1, στην οποία διεγείρουν τις αντικαρκινικές ανοσολογικές αποκρίσεις και επιτίθενται στα ίδια τα καρκινικά κύτταρα - κυριολεκτικά τα τρώνε - ή μια άλλη (Μ2), στην οποία υποστηρίζουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.

«Βρήκαμε ότι το ZnCDA απορροφάται ιδιαίτερα από έναν υποπληθυσμό μακροφάγων, στον οποίο ενεργοποιεί προγράμματα γονιδιακής έκφρασης που τα ωθούν στην κατάσταση Μ1 και προωθούν την παρουσίαση καρκινικών αντιγόνων στα Τ κύτταρα», είπε ο Yang.

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης το θεραπευτικό δυναμικό του ZnCDA ενάντια σε δύο τύπους όγκων, τον καρκίνο του παγκρέατος και το γλοιοβλάστωμα. Και οι δύο ασθένειες είναι γενικά ανίατες και επιθετικές, που χαρακτηρίζονται από ψυχρούς όγκους που είναι ανθεκτικοί στην ακτινοθεραπεία και σε όλες τις υπάρχουσες ανοσοθεραπείες.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η θεραπεία με ZnCDA έκανε ένα μοντέλο ποντικού καρκίνου του παγκρέατος ευαίσθητο στην ανοσοθεραπεία κατά του PD-L1, επεκτείνοντας έτσι την επιβίωση των ποντικών που φέρουν όγκο. Όταν η ακτινοθεραπεία προστέθηκε στο σχήμα, η αύξηση της επιβίωσης ήταν ακόμη πιο δραματική. Οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι το ZnCDA μπορούσε να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να συσσωρευτεί στα γλοιώματα, όπου προσέλκυσε Τ κύτταρα σε όγκους και, όταν συνδυάστηκε με ανοσοθεραπεία κατά του PD-L1, επέκτεινε την επιβίωση των ποντικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Η προσθήκη ακτινοθεραπείας στο μείγμα επέκτεινε ξανά την επιβίωση.

Με την απόδειξη της ιδέας στα χέρια, οι ερευνητές είναι τώρα έτοιμοι να μεταφράσουν αυτή τη νανοτεχνολογία για μελλοντική κλινική χρήση.

Πηγή:

Έρευνα για τον καρκίνο του Ludwig

Αναφορά:

Yang, Κ., et αϊ. (2022) Τα νανοσωματίδια ψευδαργύρου-κυκλικού δι-AMP στοχεύουν και καταστέλλουν όγκους μέσω της ενεργοποίησης του ενδοθηλίου STING και της αναζωογόνησης των μακροφάγων που σχετίζεται με τον όγκο. Νανοτεχνολογία της φύσης. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.