La nueva nanotecnología desencadena potentes respuestas inmunitarias terapéuticas antitumorales contra múltiples tipos de cáncer

La nueva nanotecnología desencadena potentes respuestas inmunitarias terapéuticas antitumorales contra múltiples tipos de cáncer

Un estudio de Ludwig Cancer Research ha desarrollado una nueva nanotecnología que desencadena potentes respuestas inmunitarias terapéuticas antitumorales y ha demostrado su eficacia en modelos de ratón de varios tipos de cáncer. Dirigido por el codirector Ralph Weichselbaum, el investigador Wenbin Lin y el becario postdoctoral Kaiting Yang en el Centro Ludwig de Chicago, el estudio describe la síntesis, el mecanismo de acción y la evaluación preclínica de la nanopartícula cargada con un fármaco que activa una proteína central para inducir eficientemente la inmunidad anticancerígena. El estudio, que supera importantes barreras técnicas para seleccionar esta proteína estimuladora de genes de interferón, o STING, para la terapia contra el cáncer, aparece en la edición actual de Nature Nanotechnology.

Las nanopartículas desarrolladas por el laboratorio Lin liberan un fármaco que se dirige a los macrófagos y puede activar potentes respuestas inmunitarias antitumorales que prolongan la supervivencia en ratones portadores de una variedad de tumores. En combinación con radiación e inmunoterapia, incluso ayudan a controlar los “tumores fríos” que, de otro modo, son casi completamente insensibles a los ataques inmunológicos”.

Ralph Weichselbaum, codirector del Centro de Chicago

STING es parte del sistema de reconocimiento celular de fragmentos de ADN producidos por infecciones o tratamientos contra el cáncer que dañan el ADN, como la radioterapia y algunas quimioterapias. Su activación promueve la inflamación e impulsa a las células inmunitarias, como los macrófagos y las células dendríticas, a procesar y presentar antígenos cancerosos a las células T, lo que ayuda a estimular y dirigir el ataque inmunológico contra los tumores. Aunque STING es un objetivo valioso para el desarrollo de fármacos, las moléculas similares a fármacos que pueden activar el sensor molecular –conocidas como dinucleótidos cíclicos (CDN)– se han visto plagadas de problemas como una escasa biodisponibilidad, baja estabilidad y alta toxicidad en ausencia de cualquier medio para dirigirlas específicamente a los tumores.

Para atacar mejor estos fármacos, Weichselbaum, Lin, Yang y sus colegas encapsularon un tipo de CDN en partículas esféricas autoensambladas llamadas polímeros de coordinación a nanoescala. Una dosis única de las nanopartículas, llamada ZnCDA (debido a los iones de zinc en su núcleo), suprimió el crecimiento tumoral en dos modelos de cáncer de colon en ratones: un tumor sólido inyectado por vía subcutánea y un modelo de metástasis hepática. ZnCDA también prolongó la supervivencia en un modelo de linfoma de células B, suprimió tumores en modelos de melanoma y cáncer de próstata e indujo efectos antitumorales en un modelo de un tipo de cáncer de pulmón resistente a los activadores STING.

Las nanopartículas inyectadas en la sangre tienden a acumularse en los tumores porque sus vasos sanguíneos malformados tienen fugas y los tumores tienen sistemas de drenaje deficientes. Sin embargo, los investigadores descubrieron que el ZnCDA se acumulaba en los tumores en niveles demasiado altos como para deberse únicamente a una acumulación pasiva.

"La acumulación de ZnCDA también activa STING en las células que recubren los vasos sanguíneos del tumor, y esto altera la vasculatura del tumor, aumentando su filtración y aumentando la acumulación de nanopartículas", dijo Lin. "En cierto sentido, las nanopartículas impulsan su propia administración a los tejidos malignos, lo que limita la toxicidad y aumenta la eficiencia de la administración de fármacos".

Los macrófagos en los tumores existen en un gradiente biológico entre dos estados o fenotipos: uno, conocido como M1, en el que estimulan respuestas inmunes antitumorales y atacan a las propias células cancerosas, literalmente devorándolas, u otro (M2), en el que apoyan la proliferación y supervivencia de las células cancerosas.

"Descubrimos que ZnCDA es particularmente bien absorbido por una subpoblación de macrófagos, en los que activa programas de expresión genética que los empujan al estado M1 y promueven su presentación de antígenos cancerosos a las células T", dijo Yang.

Los investigadores también probaron el potencial terapéutico de ZnCDA contra dos tipos de tumores, el cáncer de páncreas y el glioblastoma. Ambas enfermedades son generalmente incurables y agresivas, caracterizadas por tumores fríos resistentes a la radioterapia y a todas las inmunoterapias existentes.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento con ZnCDA hizo que un modelo de ratón de cáncer de páncreas fuera susceptible a la inmunoterapia anti-PD-L1, extendiendo así la supervivencia de los ratones con tumores. Cuando se añadió radioterapia al régimen, el aumento de la supervivencia fue aún más espectacular. Los investigadores también demostraron que ZnCDA podía cruzar la barrera hematoencefálica y acumularse en gliomas, donde atraía células T hacia los tumores y, cuando se combinaba con inmunoterapia anti-PD-L1, extendía la supervivencia de los ratones tratados. Agregar radioterapia a la mezcla nuevamente extendió la supervivencia.

Con la prueba de concepto en mano, los investigadores ahora están listos para traducir esta nanotecnología para uso clínico futuro.

Fuente:

Investigación del cáncer de Ludwig

Referencia:

Yang, K., et al. (2022) Las nanopartículas de di-AMP cíclico de zinc se dirigen a los tumores y los suprimen mediante la activación endotelial de STING y la reanimación de macrófagos asociados a tumores. Nanotecnología de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

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