Uudne nanotehnoloogia käivitab võimsa terapeutilise kasvajavastase immuunvastuse mitut tüüpi vähi vastu

Uudne nanotehnoloogia käivitab võimsa terapeutilise kasvajavastase immuunvastuse mitut tüüpi vähi vastu

Ludwig Cancer Researchi uuring on välja töötanud uudse nanotehnoloogia, mis käivitab võimsa terapeutilise kasvajavastase immuunvastuse ja näitas selle tõhusust mitut tüüpi vähi hiiremudelites. Kaasdirektori Ralph Weichselbaumi, teadlase Wenbin Lini ja Chicago Ludwigi keskuse järeldoktor Kaiting Yangi juhitud uuringus kirjeldatakse ravimiga laetud nanoosakeste sünteesi, toimemehhanismi ja prekliinilist hindamist, mis aktiveerib vähivastase immuunsuse tõhusaks esilekutsumiseks keskse valgu. Uuring, mis ületab olulisi tehnilisi tõkkeid selle interferoonigeenide valgu stimulaatori või STINGi sihtimiseks vähiravis, ilmub ajakirja Nature Nanotechnology praeguses numbris.

Lini laboris välja töötatud nanoosakesed vabastavad ravimit, mis on suunatud makrofaagidele ja võib aktiveerida võimsaid kasvajavastaseid immuunvastuseid, mis pikendavad mitmesuguste kasvajatega hiirte elulemust. Koos kiiritus- ja immunoteraapiaga aitavad need isegi kontrollida "külmakasvajaid", mis muidu on immuunrünnakute suhtes peaaegu täiesti tundetud.

Chicago keskuse kaasdirektor Ralph Weichselbaum

STING on osa DNA fragmentide rakutuvastussüsteemist, mis on toodetud DNA-d kahjustavate infektsioonide või vähiraviga, nagu kiiritusravi ja mõned kemoteraapiad. Selle aktiveerimine soodustab põletikku ja sunnib immuunrakke, nagu makrofaagid ja dendriitrakud, töötlema ja T-rakkudele esitama vähiantigeene, aidates stimuleerida ja suunata immuunrünnakut kasvajate vastu. Ehkki STING on väärtuslik sihtmärk ravimite väljatöötamisel, on ravimisarnased molekulid, mis võivad aktiveerida molekulaarset andurit – tuntud kui tsüklilised dinukleotiidid (CDN-id), – kimbutanud sellised probleemid nagu halb biosaadavus, madal stabiilsus ja kõrge toksilisus, kuna puuduvad vahendid nende spetsiifiliseks suunamiseks kasvajatele.

Selliste ravimite paremaks sihtimiseks kapseldasid Weichselbaum, Lin, Yang ja kolleegid teatud tüüpi CDN-i isekoostuvatesse sfäärilistesse osakestesse, mida nimetatakse nanoskaala koordinatsioonipolümeerideks. Nanoosakeste ühekordne annus, mida nimetatakse ZnCDA-ks (nende tuumas olevate tsingiioonide tõttu), pärssis kasvaja kasvu kahes käärsoolevähi hiiremudelis: subkutaanselt süstitud tahke kasvaja ja maksa metastaaside mudelis. ZnCDA pikendas ka elulemust B-rakulise lümfoomi mudelis, pärssis kasvajaid melanoomi ja eesnäärmevähi mudelites ning indutseeris kasvajavastaseid toimeid teatud tüüpi kopsuvähi mudelis, mis oli resistentne STING-i aktivaatorite suhtes.

Verre süstitud nanoosakesed kipuvad kasvajatesse kogunema, kuna nende väärarenguga veresooned lekivad ja kasvajatel on kehvad äravoolusüsteemid. Kuid teadlased leidsid, et ZnCDA kogunes kasvajatesse liiga kõrgel tasemel, et olla tingitud ainult passiivsest akumulatsioonist.

"ZnCDA akumuleerumine aktiveerib STINGi ka kasvaja veresooni vooderdavates rakkudes ja see häirib kasvaja veresoonkonda, suurendades selle lekkimist ja suurendades nanoosakeste kogunemist," ütles Lin. "Mõnes mõttes juhivad nanoosakesed oma kohaletoimetamist pahaloomulistesse kudedesse, piirates toksilisust ja suurendades ravimite kohaletoimetamise tõhusust."

Kasvajate makrofaagid eksisteerivad bioloogilises gradiendis kahe oleku või fenotüübi vahel: üks, tuntud kui M1, kus nad stimuleerivad kasvajavastaseid immuunvastuseid ja ründavad vähirakke ise – sõna otseses mõttes söövad need ära – või teine ​​(M2), milles nad toetavad vähirakkude vohamist ja ellujäämist.

"Leidsime, et ZnCDA on eriti hästi omastatud makrofaagide alampopulatsioonis, kus see lülitab sisse geeniekspressiooniprogrammid, mis suruvad need M1 olekusse ja soodustavad vähiantigeenide esitlemist T-rakkudele," ütles Yang.

Teadlased testisid ka ZnCDA terapeutilist potentsiaali kahte tüüpi kasvajate, pankreasevähi ja glioblastoomi vastu. Mõlemad haigused on üldiselt ravimatud ja agressiivsed, mida iseloomustavad kiiritusravile ja kõigile olemasolevatele immunoteraapiatele resistentsed külmakasvajad.

Uurijad leidsid, et ZnCDA-ravi muutis kõhunäärmevähi hiiremudeli PD-L1-vastasele immunoteraapiale vastuvõtlikuks, pikendades seeläbi kasvajaga hiirte elulemust. Kui raviskeemi lisati kiiritusravi, oli elulemuse kasv veelgi dramaatilisem. Teadlased näitasid ka, et ZnCDA võib ületada hematoentsefaalbarjääri ja akumuleeruda glioomidesse, kus see meelitas T-rakke kasvajatesse ja koos anti-PD-L1 immunoteraapiaga pikendas ravitud hiirte elulemust. Kiiritusravi lisamine segule pikendas taas elulemust.

Kuna kontseptsiooni tõestus on käes, on teadlased nüüd valmis seda nanotehnoloogiat tulevaseks kliiniliseks kasutamiseks tõlkima.

Allikas:

Ludwigi vähiuuringud

Viide:

Yang, K. et al. (2022) Tsinktsüklilised di-AMP nanoosakesed sihivad ja pärsivad kasvajaid endoteeli STING-i aktiveerimise ja kasvajaga seotud makrofaagide elustamise kaudu. Looduse nanotehnoloogia. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.