Uusi nanoteknologia laukaisee voimakkaita terapeuttisia kasvaimia estäviä immuunivasteita useita syöpätyyppejä vastaan

Uusi nanoteknologia laukaisee voimakkaita terapeuttisia kasvaimia estäviä immuunivasteita useita syöpätyyppejä vastaan

Ludwig Cancer Researchin tutkimus on kehittänyt uuden nanoteknologian, joka laukaisee voimakkaita terapeuttisia kasvaimia estäviä immuunivasteita ja osoitti sen tehokkuuden useiden syöpätyyppien hiirimalleissa. Toisen johtajan Ralph Weichselbaumin, tutkija Wenbin Linin ja tutkijatohtori Kaiting Yangin johtamassa Ludwig Centerissä Chicagossa tutkimuksessa kuvataan nanohiukkasen synteesiä, vaikutusmekanismia ja prekliinistä arviointia, joka on ladattu lääkkeellä, joka aktivoi proteiinin, joka on keskeinen syövän vastaisen immuniteetin indusoimiseksi. Tutkimus, joka voittaa merkittävät tekniset esteet tämän interferonigeenien proteiinistimulaattorin tai STINGin kohdistamiseksi syövän hoitoon, ilmestyy Nature Nanotechnologyn nykyisessä numerossa.

Lin-laboratorion kehittämät nanopartikkelit vapauttavat lääkkeen, joka kohdistuu makrofageihin ja voi aktivoida voimakkaita kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita, jotka pidentävät erilaisia ​​kasvaimia kantavien hiirten selviytymistä. Yhdessä säteilyn ja immunoterapian kanssa ne jopa auttavat hallitsemaan "kylmäkasvaimia", jotka ovat muuten lähes täysin epäherkkiä immuunihyökkäyksille.

Chicago Centerin toinen johtaja Ralph Weichselbaum

STING on osa infektioiden tai DNA:ta vahingoittavien syöpähoitojen, kuten sädehoidon ja joidenkin kemoterapioiden, tuottamien DNA-fragmenttien solujen tunnistusjärjestelmää. Sen aktivaatio edistää tulehdusta ja ajaa immuunisoluja, kuten makrofageja ja dendriittisoluja, prosessoimaan ja esittelemään syöpäantigeenejä T-soluille, mikä auttaa stimuloimaan ja ohjaamaan immuunihyökkäystä kasvaimia vastaan. Vaikka STING on arvokas kohde lääkekehityksessä, molekyylisensorin aktivoivia lääkemäisiä molekyylejä – jotka tunnetaan syklisinä dinukleotideina (CDN) – ovat vaivanneet ongelmat, kuten huono biologinen hyötyosuus, alhainen stabiilisuus ja korkea toksisuus, kun ei ole olemassa keinoja kohdistaa ne erityisesti kasvaimiin.

Tällaisten lääkkeiden kohdentamiseksi paremmin Weichselbaum, Lin, Yang ja kollegat kapseloivat CDN-tyypin itsekokoaviin pallomaisiin hiukkasiin, joita kutsutaan nanomittakaavan koordinaatiopolymeereiksi. Yksi annos nanopartikkeleita, nimeltään ZnCDA (johtuen niiden ytimessä olevista sinkki-ioneista), tukahdutti kasvaimen kasvua kahdessa paksusuolensyövän hiirimallissa: ihonalaisesti ruiskutetussa kiinteässä kasvaimessa ja maksametastaasien mallissa. ZnCDA pidensi myös eloonjäämistä B-solulymfooman mallissa, tukahdutti kasvaimia melanooma- ja eturauhassyöpämalleissa ja aiheutti kasvaimia estäviä vaikutuksia keuhkosyövän mallissa, joka oli resistentti STING-aktivaattoreille.

Vereen injektoidut nanopartikkelit kerääntyvät kasvaimiin, koska niiden epämuodostuneet verisuonet vuotavat ja kasvaimilla on huonot vedenpoistojärjestelmät. Tutkijat havaitsivat kuitenkin, että ZnCDA:ta kertyi kasvaimiin liian korkeilla tasoilla, jotta se johtuisi pelkästään passiivisesta kertymisestä.

"ZnCDA:n kerääntyminen aktivoi myös STINGin kasvaimen verisuonia peittävissä soluissa, ja tämä häiritsee kasvaimen verisuonia, lisää sen vuotamista ja lisää nanopartikkelien kertymistä", Lin sanoi. "Tietyllä tavalla nanohiukkaset ohjaavat omaa toimitustaan ​​pahanlaatuisiin kudoksiin, mikä rajoittaa toksisuutta ja lisää lääkkeiden toimituksen tehokkuutta."

Kasvainten makrofagit esiintyvät biologisessa gradientissa kahden tilan tai fenotyypin välillä: yksi, joka tunnetaan nimellä M1, jossa ne stimuloivat kasvainten vastaisia ​​immuunivasteita ja hyökkäävät itse syöpäsoluihin – kirjaimellisesti syövät ne – tai toisessa (M2), jossa ne tukevat syöpäsolujen lisääntymistä ja selviytymistä.

"Huomasimme, että ZnCDA on erityisen hyvin omaksuttu makrofagien alapopulaatiossa, jossa se kytkee päälle geenien ilmentämisohjelmat, jotka sekä työntävät ne M1-tilaan että edistävät niiden syöpäantigeenien esittelyä T-soluille", Yang sanoi.

Tutkijat testasivat myös ZnCDA:n terapeuttista potentiaalia kahdentyyppisiä kasvaimia, haimasyöpää ja glioblastoomaa vastaan. Molemmat sairaudet ovat yleensä parantumattomia ja aggressiivisia, ja niille on ominaista sädehoidolle ja kaikille olemassa oleville immuunihoitoille vastustuskykyiset kylmäkasvaimet.

Tutkijat havaitsivat, että ZnCDA-hoito teki haimasyövän hiirimallin herkäksi anti-PD-L1-immunoterapiolle, mikä pidensi kasvaimia kantavien hiirten eloonjäämistä. Kun hoitoon lisättiin sädehoito, eloonjäämisen kasvu oli vieläkin dramaattisempaa. Tutkijat osoittivat myös, että ZnCDA pystyi ylittämään veri-aivoesteen ja kerääntymään glioomiin, missä se houkutteli T-soluja kasvaimiin ja yhdistettynä anti-PD-L1-immunoterapiaan pidensi hoidettujen hiirten eloonjäämistä. Sädehoidon lisääminen sekoitukseen taas pidensi eloonjäämistä.

Tutkijat ovat nyt valmiita kääntämään tämän nanoteknologian tulevaa kliinistä käyttöä varten konseptin todisteena.

Lähde:

Ludwig-syöpätutkimus

Viite:

Yang, K. et ai. (2022) Sinkkisykliset di-AMP-nanohiukkaset kohdistavat ja tukahduttavat kasvaimia endoteelin STING-aktivaation ja kasvaimeen liittyvän makrofaagiresuscitaation kautta. Luonnon nanoteknologia. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.