La nouvelle nanotechnologie déclenche de puissantes réponses immunitaires thérapeutiques antitumorales contre plusieurs types de cancer

La nouvelle nanotechnologie déclenche de puissantes réponses immunitaires thérapeutiques antitumorales contre plusieurs types de cancer

Une étude de Ludwig Cancer Research a développé une nouvelle nanotechnologie qui déclenche de puissantes réponses immunitaires thérapeutiques antitumorales et a démontré son efficacité sur des modèles murins de plusieurs types de cancer. Dirigée par le codirecteur Ralph Weichselbaum, le chercheur Wenbin Lin et le chercheur postdoctoral Kaiting Yang au Ludwig Center de Chicago, l'étude décrit la synthèse, le mécanisme d'action et l'évaluation préclinique de la nanoparticule chargée d'un médicament qui active une protéine centrale pour induire efficacement une immunité anticancéreuse. L'étude, qui surmonte d'importants obstacles techniques pour cibler ce stimulateur protéique des gènes de l'interféron, ou STING, pour le traitement du cancer, apparaît dans le numéro actuel de Nature Nanotechnology.

Les nanoparticules développées par le laboratoire Lin libèrent un médicament qui cible les macrophages et peut activer de puissantes réponses immunitaires antitumorales qui prolongent la survie des souris porteuses de diverses tumeurs. En combinaison avec la radiothérapie et l’immunothérapie, ils aident même à contrôler les « tumeurs froides » qui seraient autrement presque totalement insensibles aux attaques immunitaires.

Ralph Weichselbaum, codirecteur du Chicago Center

STING fait partie du système de reconnaissance cellulaire des fragments d'ADN produits par des infections ou des traitements contre le cancer qui endommagent l'ADN, comme la radiothérapie et certaines chimiothérapies. Son activation favorise l’inflammation et incite les cellules immunitaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques à traiter et à présenter les antigènes cancéreux aux cellules T, aidant ainsi à stimuler et à diriger l’attaque immunitaire contre les tumeurs. Bien que STING soit une cible précieuse pour le développement de médicaments, les molécules de type médicament capables d’activer le capteur moléculaire – connues sous le nom de dinucléotides cycliques (CDN) – ont été confrontées à des problèmes tels qu’une faible biodisponibilité, une faible stabilité et une toxicité élevée en l’absence de tout moyen pour les cibler spécifiquement sur les tumeurs.

Pour mieux cibler ces médicaments, Weichselbaum, Lin, Yang et leurs collègues ont encapsulé un type de CDN dans des particules sphériques auto-assemblées appelées polymères de coordination à l'échelle nanométrique. Une dose unique de nanoparticules, appelées ZnCDA (en raison des ions zinc contenus dans leur noyau), a supprimé la croissance tumorale dans deux modèles murins de cancer du côlon : une tumeur solide injectée par voie sous-cutanée et un modèle de métastases hépatiques. Le ZnCDA a également prolongé la survie dans un modèle de lymphome à cellules B, supprimé les tumeurs dans des modèles de mélanome et de cancer de la prostate et induit des effets antitumoraux dans un modèle d'un type de cancer du poumon résistant aux activateurs STING.

Les nanoparticules injectées dans le sang ont tendance à s’accumuler dans les tumeurs parce que leurs vaisseaux sanguins malformés fuient et que les tumeurs ont un mauvais système de drainage. Cependant, les chercheurs ont découvert que le ZnCDA s’accumulait dans les tumeurs à des niveaux trop élevés pour être dû uniquement à une accumulation passive.

"L'accumulation de ZnCDA active également STING dans les cellules tapissant les vaisseaux sanguins de la tumeur, ce qui perturbe le système vasculaire de la tumeur, augmentant ainsi ses fuites et augmentant l'accumulation de nanoparticules", a déclaré Lin. "Dans un sens, les nanoparticules dirigent leur propre libération vers les tissus malins, limitant ainsi la toxicité et augmentant l'efficacité de l'administration des médicaments."

Les macrophages dans les tumeurs existent dans un gradient biologique entre deux états ou phénotypes : l’un, appelé M1, dans lequel ils stimulent les réponses immunitaires antitumorales et attaquent les cellules cancéreuses elles-mêmes – les dévorant littéralement – ​​ou un autre (M2), dans lequel ils soutiennent la prolifération et la survie des cellules cancéreuses.

"Nous avons constaté que le ZnCDA est particulièrement bien absorbé par une sous-population de macrophages, dans laquelle il active des programmes d'expression génique qui les poussent à l'état M1 et favorisent leur présentation des antigènes cancéreux aux cellules T", a déclaré Yang.

Les chercheurs ont également testé le potentiel thérapeutique du ZnCDA contre deux types de tumeurs, le cancer du pancréas et le glioblastome. Les deux maladies sont généralement incurables et agressives, caractérisées par des tumeurs froides résistantes à la radiothérapie et à toutes les immunothérapies existantes.

Les chercheurs ont découvert que le traitement au ZnCDA rendait un modèle murin de cancer du pancréas sensible à l'immunothérapie anti-PD-L1, prolongeant ainsi la survie des souris porteuses de tumeurs. Lorsque la radiothérapie a été ajoutée au traitement, l’augmentation de la survie a été encore plus spectaculaire. Les chercheurs ont également montré que le ZnCDA pouvait traverser la barrière hémato-encéphalique et s'accumuler dans les gliomes, où il attirait les lymphocytes T vers les tumeurs et, lorsqu'il était associé à l'immunothérapie anti-PD-L1, prolongeait la survie des souris traitées. L’ajout de la radiothérapie au mélange a encore prolongé la survie.

Avec la preuve de concept en main, les chercheurs sont désormais prêts à appliquer cette nanotechnologie à une utilisation clinique future.

Source:

Recherche sur le cancer Ludwig

Référence:

Yang, K. et coll. (2022) Les nanoparticules di-AMP cycliques de zinc ciblent et suppriment les tumeurs grâce à l’activation endothéliale du STING et à la réanimation des macrophages associés à la tumeur. Nanotechnologie naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

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