Nova nanotehnologija pokreće snažne terapeutske protutumorske imunološke reakcije protiv više vrsta raka

Nova nanotehnologija pokreće snažne terapeutske protutumorske imunološke reakcije protiv više vrsta raka

Studija Ludwig Cancer Research razvila je novu nanotehnologiju koja pokreće snažne terapeutske protutumorske imunološke odgovore i pokazala je svoju učinkovitost na mišjim modelima nekoliko vrsta raka. Pod vodstvom suvoditelja Ralpha Weichselbauma, istraživača Wenbina Lina i postdoktoranda Kaitinga Yanga u Ludwig Centru u Chicagu, studija opisuje sintezu, mehanizam djelovanja i pretkliničku procjenu nanočestica napunjenih lijekom koji aktivira središnji protein za učinkovito induciranje imuniteta protiv raka. Studija, koja prevladava značajne tehničke prepreke za ciljanje ovog proteinskog stimulatora gena za interferon, ili STING, za terapiju raka, pojavljuje se u trenutnom izdanju časopisa Nature Nanotechnology.

Nanočestice koje je razvio Lin laboratorij oslobađaju lijek koji ciljano djeluje na makrofage i može aktivirati snažne antitumorske imunološke odgovore koji produljuju preživljavanje kod miševa koji nose razne tumore. U kombinaciji sa zračenjem i imunoterapijom, oni čak pomažu u kontroli “hladnih tumora” koji su inače gotovo potpuno neosjetljivi na imunološke napade.”

Suredatelj Chicago Centera Ralph Weichselbaum

STING je dio staničnog sustava za prepoznavanje fragmenata DNK proizvedenih infekcijama ili tretmanima raka koji oštećuju DNK, kao što je terapija zračenjem i neke kemoterapije. Njegova aktivacija potiče upalu i pokreće imunološke stanice poput makrofaga i dendritičnih stanica da obrade i predstave antigene raka T stanicama, pomažući stimulirati i usmjeriti imunološki napad na tumore. Iako je STING dragocjena meta za razvoj lijekova, molekule slične lijeku koje mogu aktivirati molekularni senzor – poznate kao ciklički dinukleotidi (CDN) – muče se problemima kao što su slaba bioraspoloživost, niska stabilnost i visoka toksičnost u nedostatku bilo kakvog načina da se ciljano usmjere na tumore.

Kako bi bolje ciljali takve lijekove, Weichselbaum, Lin, Yang i kolege inkapsulirali su vrstu CDN-a u samosastavljajuće sferne čestice koje se nazivaju koordinacijski polimeri na nanomjernoj razini. Jedna doza nanočestica, nazvanih ZnCDA (zbog iona cinka u njihovoj jezgri), suzbila je rast tumora u dva mišja modela raka debelog crijeva: subkutano ubrizganom čvrstom tumoru i modelu metastaza u jetri. ZnCDA je također produžio preživljenje u modelu B-staničnog limfoma, potisnuo tumore u modelima melanoma i raka prostate, te inducirao antitumorske učinke u modelu tipa raka pluća otpornog na STING aktivatore.

Nanočestice ubrizgane u krv imaju tendenciju nakupljanja u tumorima jer su njihove nepravilno oblikovane krvne žile propusne, a tumori imaju loš sustav odvodnje. Međutim, istraživači su otkrili da se ZnCDA nakuplja u tumorima na previsokim razinama da bi to bilo samo zbog pasivnog nakupljanja.

"Akumulacija ZnCDA također aktivira STING u stanicama koje oblažu krvne žile tumora, a to remeti vaskulaturu tumora, povećavajući njegovu propusnost i povećavajući nakupljanje nanočestica", rekao je Lin. "U određenom smislu, nanočestice pokreću vlastitu dostavu malignim tkivima, ograničavajući toksičnost i povećavajući učinkovitost isporuke lijekova."

Makrofagi u tumorima postoje u biološkom gradijentu između dva stanja ili fenotipa: jednog, poznatog kao M1, u kojem stimuliraju protutumorske imunološke odgovore i napadaju same stanice raka—doslovno ih jedu—ili drugog (M2), u kojem podržavaju proliferaciju i preživljavanje stanica raka.

"Otkrili smo da ZnCDA posebno dobro preuzima subpopulacija makrofaga, u kojoj uključuje programe ekspresije gena koji ih guraju u stanje M1 i potiču njihovu prezentaciju antigena raka T stanicama", rekao je Yang.

Istraživači su također testirali terapeutski potencijal ZnCDA protiv dvije vrste tumora, raka gušterače i glioblastoma. Obje su bolesti općenito neizlječive i agresivne, karakteriziraju ih hladni tumori koji su otporni na terapiju zračenjem i sve postojeće imunoterapije.

Istraživači su otkrili da je liječenje ZnCDA učinilo mišji model raka gušterače osjetljivim na anti-PD-L1 imunoterapiju, čime se produljuje preživljavanje miševa s tumorom. Kada je režimu dodana terapija zračenjem, povećanje preživljenja bilo je još dramatičnije. Istraživači su također pokazali da ZnCDA može prijeći krvno-moždanu barijeru i akumulirati u gliomima, gdje privlači T stanice na tumore i, u kombinaciji s anti-PD-L1 imunoterapijom, produljuje preživljavanje liječenih miševa. Ponovno dodavanje terapije zračenjem produžilo je preživljavanje.

S dokazom koncepta u ruci, istraživači su sada spremni prevesti ovu nanotehnologiju za buduću kliničku upotrebu.

Izvor:

Ludwigovo istraživanje raka

Referenca:

Yang, K. i sur. (2022) Cink-cikličke di-AMP nanočestice ciljaju i suzbijaju tumore kroz endotelnu STING aktivaciju i reanimaciju makrofaga povezanih s tumorom. Nanotehnologija prirode. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.