Az új nanotechnológia erőteljes terápiás daganatellenes immunválaszt vált ki többféle rák ellen

Az új nanotechnológia erőteljes terápiás daganatellenes immunválaszt vált ki többféle rák ellen

A Ludwig Cancer Research tanulmánya új nanotechnológiát fejlesztett ki, amely erőteljes terápiás daganatellenes immunválaszokat vált ki, és számos ráktípus egérmodelljeiben bizonyította hatékonyságát. A Ralph Weichselbaum társigazgató, Wenbin Lin kutató és a chicagói Ludwig Center posztdoktori munkatársa, Kaiting Yang által vezetett tanulmány a rákellenes immunitás hatékony indukálásában központi szerepet játszó fehérjét aktiváló gyógyszerrel töltött nanorészecske szintézisét, hatásmechanizmusát és preklinikai értékelését írja le. A Nature Nanotechnology aktuális számában jelenik meg a tanulmány, amely jelentős technikai akadályokat hárít el az interferongének ezen fehérje-stimulátorának vagy STING-nek a rákterápiában való megcélzásához.

A Lin-laboratórium által kifejlesztett nanorészecskék olyan gyógyszert bocsátanak ki, amely a makrofágokat célozza meg, és erőteljes daganatellenes immunválaszokat aktiválhat, amelyek meghosszabbítják a túlélést a különféle daganatokat hordozó egerekben. Besugárzással és immunterápiával kombinálva még a „megfázásos daganatok” kezelését is segítik, amelyek egyébként szinte teljesen érzéketlenek az immuntámadásokra.”

A Chicago Center társigazgatója, Ralph Weichselbaum

A STING a DNS-t károsító fertőzések vagy rákkezelések, például a sugárterápia és egyes kemoterápiák által termelt DNS-fragmensek sejtfelismerő rendszerének része. Aktiválása elősegíti a gyulladást, és arra készteti az immunsejteket, mint például a makrofágokat és a dendritikus sejteket, hogy feldolgozzák és rákos antigéneket mutassanak be a T-sejteknek, elősegítve a daganatok elleni immuntámadás stimulálását és irányítását. Bár a STING értékes célpont a gyógyszerfejlesztésben, a molekuláris szenzort aktiválni képes gyógyszerszerű molekulákat – az úgynevezett ciklikus dinukleotidokat (CDN-ek) – olyan problémák sújtják, mint a rossz biológiai hozzáférhetőség, alacsony stabilitás és magas toxicitás, mivel nincs olyan eszköz, amely kifejezetten a daganatok ellen célozná őket.

Az ilyen gyógyszerek jobb megcélzása érdekében Weichselbaum, Lin, Yang és munkatársai egyfajta CDN-t kapszuláztak önszerveződő gömb alakú részecskékbe, amelyeket nanoméretű koordinációs polimereknek neveznek. A ZnCDA-nak nevezett nanorészecskék egyetlen dózisa (a magjukban lévő cinkionok miatt) elnyomta a daganat növekedését a vastagbélrák két egérmodelljében: egy szubkután injekciós szilárd tumorban és egy májmetasztázis modellben. A ZnCDA emellett meghosszabbította a túlélést a B-sejtes limfóma modelljében, elnyomta a daganatokat a melanóma és a prosztatarák modelljében, és tumorellenes hatásokat indukált egy olyan típusú tüdőrák modelljében, amely ellenáll a STING aktivátoroknak.

A vérbe injektált nanorészecskék hajlamosak felhalmozódni a daganatokban, mert a rossz formájú ereik szivárognak, és a daganatok rossz vízelvezető rendszerrel rendelkeznek. A kutatók azonban azt találták, hogy a ZnCDA túl magas szinten halmozódott fel a daganatokban ahhoz, hogy pusztán a passzív felhalmozódásnak köszönhető.

"A ZnCDA felhalmozódása szintén aktiválja a STING-et a daganatos ereket bélelő sejtekben, és ez megzavarja a tumor érrendszerét, növeli annak szivárgását és növeli a nanorészecskék felhalmozódását" - mondta Lin. "Bizonyos értelemben a nanorészecskék saját maguk juttatják el a rosszindulatú szövetekbe, korlátozzák a toxicitást és növelik a gyógyszerszállítás hatékonyságát."

A daganatokban lévő makrofágok biológiai gradiensben léteznek két állapot vagy fenotípus között: az egyik, az M1 néven ismert, amelyben stimulálják a daganatellenes immunválaszt és magukat a rákos sejteket támadják meg – szó szerint felfalják őket – vagy egy másik (M2), amelyben támogatják a rákos sejtek proliferációját és túlélését.

"Azt találtuk, hogy a ZnCDA-t különösen jól veszi fel a makrofágok egy alpopulációja, amelyben bekapcsolja a génexpressziós programokat, amelyek egyrészt M1 állapotba juttatják őket, másrészt elősegítik a rákos antigének bemutatását a T-sejtekben" - mondta Yang.

A kutatók a ZnCDA terápiás potenciálját is tesztelték kétféle daganat, a hasnyálmirigyrák és a glioblasztóma ellen. Mindkét betegség általában gyógyíthatatlan és agresszív, hideg daganatok jellemzik, amelyek ellenállnak a sugárkezelésnek és az összes létező immunterápiának.

A kutatók azt találták, hogy a ZnCDA-kezelés a hasnyálmirigyrák egérmodelljét érzékenysé tette az anti-PD-L1 immunterápiára, ezáltal meghosszabbította a daganatos egerek túlélését. Amikor a sugárterápiát hozzáadták a kezelési rendhez, a túlélés még drámaibb volt. A kutatók azt is kimutatták, hogy a ZnCDA képes átjutni a vér-agy gáton és felhalmozódni a gliómákban, ahol a T-sejteket vonzza a daganatokhoz, és anti-PD-L1 immunterápiával kombinálva meghosszabbította a kezelt egerek túlélését. A sugárterápia hozzáadása a keverékhez ismét meghosszabbította a túlélést.

A koncepció bizonyításával a kutatók készen állnak arra, hogy lefordítsák ezt a nanotechnológiát a jövőbeli klinikai felhasználásra.

Forrás:

Ludwig rákkutatás

Referencia:

Yang, K. és mtsai. (2022) A cink-ciklikus di-AMP nanorészecskék megcélozzák és elnyomják a daganatokat az endothel STING aktiválásával és a tumorhoz kapcsolódó makrofágok újraélesztésével. Természet nanotechnológia. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.